196200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difenil-piperidin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 190200 14 5,9 g fenti nyers bázis és 50 ml forró etanol oldatához 50 ml 1,8 g maleinsavat adunk, majd az oldatot 150 ml éterrel hígítjuk. A szilárd kiváló anyagot átkristályosítjuk, 6,7 g 3-{4-[4-(difenil-metil)-l-piperidinil]-butil)-piridin-( 1:1 )-/Z/-2-buténdioát sót kapunk, kitermelés 87%, op.: 140-141 °C. 8. példa A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 5,0 g, a 2. péda szerint előállított terméket 7,2 ml 3,5 mólos toluolos nátrium-bisz{2-metoxi-etoxi)-aluminium-hidrid-oldattal redukálunk. 4,4 g 3-{4-[4-(2,2-difeniI-etenil-l-piperidinil]-butil}-piridint kapunk, op.: 54-56 °C. A kapott bázist 50 ml forró etanolban oldjuk és 1,28 g fumársavval reagál tatjuk, majd a sót 50 ml éterrel való hígítással kicsapjuk. 4,1 g fumarát-sót kapunk, 67%, op.: 163-165 °C. 9. példa A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 5,0 g, a 2. példa szerint előállított tott terméket 34 ml 3,4 mólos toluolos nátrium- biszí 2-metoxi-etoxi (-aluminium-hidrid-oldattal redukálunk. 8,9 g olajos terméket kapunk. Ezt a szabad bázist 50 ml forró metanolban oldjuk, 2,3 g fumársavat adunk hozzá, a metanolt ledesztilláljuk és a maradékhoz etil-acetátot adunk. A kapott szilárd anyagot metanol és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk. 8,9 g tiszta 3-{4-[4-(2,2-bisz/4-fluor-fenil/-etenil)-l-piperidinil]-butil}-piridin-/l:l/-/E/-2-buténdioátot kapunk, kitermelés 56%, op.: 183-184 °C (bomlás). 10. példa A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 7,4 g, a 4. példa szerint előállított terméket 10,0 ml 3,5 mólos toluolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminium-hidrid-oldattal redukálunk, 7,4 g olajos szabad bázist kapunk, amelyet a 9. példában leirt módon alakítunk sóvá. 8,4 g 3-{5-[4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidinil]-pentil}-piridin-/l:l/-/E/-2- -buténdioát sót kapunk, kitermelés 92%, op.: 160-161 °C (bomlás). 11. példa A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 6,1 g, az 5. példa szerint előállított terméket 9 ml 3,5 mólos toluolos nátrium-bisz( 2-metoxi-etoxi )-aluminium-hidrid-oldattal redukálunk. 5,4 g 3—{4—T4—<2,2—difenil— -etil)-l-piperidinilj-butil}-piridint kapunk, op.: 62-64 °C (hexános kristályosítás után), kitermelés: 90%. 5,25 g szabad bázist és 1,53 g fumársavat 30 ml forró etanolban reagáltatunk, majd az oldatot 50 ml éterrel hígítjuk és lehűtjük. 6,4 g szilárd fumarát-sót kapunk, kitermelés 96%, op.: 146-148 °C. 12. példa A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 11,6 g, 6. példa szerint előállított vegyuletet 30 ml 3,4 mólos toluolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid-oldattal redukálunk. Olaj alakjában 7,4 g szabad bázist kapunk, kitermelés 65%. A szabad bázist (7,4 g) és 2,0 g fumársavat 50 ml metanolban reagáltatunk, majd az oldatot etilacetáttal hígítjuk és lehűtjük. A kiváló sót szűrjük és tetrahidrofurán-éter elegy bői átkristályosítjuk. 7,1 g 3-{4-[4-(2,2-bisz/4-fluor-fenil/-etil)-l-piperidinil]-butil}-piridin-/l:l/-/E/-2-buténdioát sót kapunk, kitermelés 76%, op.: 155-156 °C (bomlás). 13. példa 4,0 g 4-(2,2-difenil-etenil)-piperidin, 4,64 g 3-(3-bróm-propil)-piridin-hidrobromid, 8,25 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldat és 50 ml dimetil-formamíd elegyét 25 °C-on 3 órán át keverjük. Az illékony komponenseket eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és 1 n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (5,8 g) szilikagélen kromatografáljuk és 96:2:2 arányú etil-acetát(metanol)trietil-amin eleggyel eluáljuk. A frakciókat egyesitjük és bepároljuk. Olaj alakjában 4,9 g szabad bázist kapunk, kitermelés 85%. A fenti szabad bázist (4,9 g) metanolos oldatából a 9. példa szerint sót képezünk. 4,3 g 3-{3-[4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidinil J-propil}-piridin-/l:l-/E/-2-buténdioát-sót kapunk, kitermelés 66%, op.: 154-156 °C (bomlás). 14. példa 4,64 g 4-(2,2-difenil-etenil)-piperidin, 3,7 g 3-(6-klór-hexil)-piridin, 2,64 g nátrium-jodid és 50 ml dimetil-formamid oldatát 50 °C-on 18 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 1 n nátrium-hidroxid-oldat és etil-acetát között megosztjuk. A kapott olajat (7,4 g) szilikagélen kromatografáljuk és 98:2 arányú etil-acetát/trietil-amin eleggyel eluáljuk. Az egyesített frakciók bepárlása után olaj alakjában 3,9 g szabad bázist kapunk, kitermelés 52%. 3,9 g fenti szabad bázis 25 ml forró metanollal képezett oldatához 1,07 g fumársavat adunk és a reakcióelegyet a 9. példa szerint dolgozzuk fel. 4,0 g 3-{6-[4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidinil]-hexil}-piridin-/l:l/-/E/-2-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
