196200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difenil-piperidin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 196200 8 Az (I) általános képletü vegyületek elhizottságellenes hatását elhízott Zucker-patkanyokon, a 4 500 540 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel határozzuk meg. Az eredményeket a 16. példa szerinti szabad bázisra a II. táblázatban és a további példákban leírt szabad bázisokra a III. táblázatban foglaljuk össze. II. táblázat Dózis Testtömeg- Tetem (mg/kg) gyarapo- lipid dás (g) különbség (g) Táplálékfelvétel ( kontroll %-a) Keringő inzulin kontroll %-a) 9 +9 91 83 17-16 89 76 24-32 82 47 34-55 83 33 28-88 -62 81 47 III. táblázat Példa sorszáma Dózis (mg/kg) Testtömeg gyarapodás (g) Táplálék felvétel (kontroll %-a) Relativ testtömeggyarapodási index 16. 38-49 73 92 16. 58-76 70 94 21. 49-12 100 17 22. 41-35 82 61 23. 46-46 91 71 Az (I) általános képletü vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és kompatibilis szerves vagy szervetlen, enterális (pl. orális) vagy parenterális adagolásra alkalmas inert hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, gumi arabicumot vagy poli/ /alkilénglikolokat alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp vagy kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények sterilezhetők és/vagy adjuvánsokat (pl. stabilizáló-, tartósító-, nedvesítő vagy emulgeálószereket, az ozmozisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és további gyógyászatiig értékes anyagokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények adagolási egységenként kb. 250-500 mg (I) általános képletü vegyületet és gyógyászatiig alkalmas savaddiciós sóját tartalmazhatnak. A napi orális dózis általában kb. 5-30 mg/kg. A fenti dózisok azonban csupán tájékoztató jellegűek és a ténylegesen beadagolásra kerülő hatóanyag-mennyiség az adott eset összes körülményeitől (pl. a beteg állapota és egyéni szükségletei) függően kisebb vagy nagyobb is lehet. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül -, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A) Het-íP-OH általános képletü alkoholok előállítása a) 6,40 liter 1,3-diamino-propán és 15 g litiumdx-ót elegyét olajfürdőn 65 °C-ra melegítjük; a lítium exoterm reakció közben feloldódik. Ezután részletekben további 153 g litiumdrótot adunk hozzá. Az oldatot 20 °C-ra hütjük és 1,56 g kálium-tercier-butilátot adunk hozzá. Az oldatot 20 °C-on 15 órán át keverjük, majd 500 g 3-oktin-l-ol és 100 ml letrahidrofurán oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20 °C-on egy éjjelen át keverjük, majd 12 liter jegesvízbe öntjük. Ezután 8 liter jég hozzáadásával 20 °C-ra hütjük és 3x8 liter metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 8,0 liter vízzel, 8,0 heiter 1 n sósavval és 4,0 liter nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot ledesztilláljuk. Színtelen folyadék alakjában 338,2 g 7- -oktin-l-olt kapunk, kitermelés 68%, fp.: 104 °C/1596 Pa. b) 34,6 g 7-oktin-l-ol, 26,4 ml 3-bróm-piridin, 115 ml trietil-amin és 350 ml diklór- metán elegyét keverés közben argonnal átcblítjük. Az elegyhez 3,85 g bisz-trifenil-foszfin-palládium(II)kloridot és 0,365 g réz(I)jodidot adunk, majd egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet éterrel hígítjuk, a szilárd anyagot szűrjük és éterrel mossuk. A szürleteket 1 n sósavval többszőr extraháljuk, majd az egyesített vizes rétegeket fölös mennyiségű nátrium-hidroxiddal erősen meglúgosítjuk. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. 51 g nyers 8-(3-piridil)-7-oktin-l-olt kapunk. A fenti terméket 1000 ml etanolban 5 g 10%-os pallácium-szén jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük. Desztilláció után 36 g 3-piridin-oktarolt kapunk, kitermelés 72%, fp.: 145-152 °C/ /39,9 Pa. Analízis: CníhiNO képletre számított: C%=75,32; H%=10,21; N%=6,76; talált: C%=75,13; H%=10,21; N%=6,66. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
