196200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difenil-piperidin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 196200 4 Találmányunk (1) általános képletül ú,i N-helyettesített difenil-piperidin-származékok - a képletben R1 jelentése ^XH~, E:C=CH- vagy I3:C]I-CH2- csoport; R2 jelentése 1-12 szénatomos alkiléncsoport vagy -CO-(CHz)n-csoport, ahol n értéke 0-11; R3 és R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport és Hét jelentése piridil-, pirimidinil- vagy imidazolilcsoport - és gyógyászatiig alkalmas savakkal képezett sóik, továbbá az II) általános képletü vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik, A leírásban használt .kis szénatomszámú alkoxicsoport ’ kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1-4 szénatomos alkoxicsoportok értendők (pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, tercier butoxi-csoport). Az .alkiléncsoport" kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú, 1-12 - előnyösen 4-10 - szénatomos alkiléncsoportokra vonatkozik (pl. metilén-, etilén-, propilén-, butilén-, pentilén-, hexilén-, heptilén-, oktilén-, nonilén-, decilén- vagy dodecilèncsoport). A .halogénatom" kifejezés a fluor-, klór-, bróm és jódatomot öleli fel. A .Hét" kifejezés előnyösen 3-piridii, 5-pirimidinil- vagy 1-imidazolil-csoportot jelöl. Az (I) általános képletü vegyületek sói gyógyászatilag alkalmas szervetlen savakkal (pl. hidrogén-halogenidekkel, mint pl. sósavval, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal; illetve kénsavval, foszforsavval vagy salétromsavval) vagy szerves savakkal (pl. borkősavval, citromsavval, fumársavval, kámforszulfonsavval, metán-szulfonsavval, toluol-szulfonsavval, szalicilsavval, aszkorbinsavval, maleinsavval, mandulasavval stb.) képezett sók lehetnek. Előnyös sók hidrogén-halogenidek - különösen a hidrokloridok - valamint a maleátok, fumarátok és metán-szulfonátok. Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben R1 jelentése ÜÜC=CH- csoport és/ /vagy R2 jelentése 4-10 szénatomos alkiléncsoport és/vagy R3 és R4 jelentése hidrogénatom és/vagy Hét jelentése piridilcsoport. Az (I) általános képletü vegyületek különösen előnyös fenti képviselői az alábbi származékok: 3-{7-[4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidinil)-heptil}-piridin-/l:l/-/E/-2-buténdioat-só-hemihidrát; 3-{6-í4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidinil]-hexil}-piridin-/l:l/-/E/-2-buténdioát-só és különösen 3-{8-[4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidinil]-oktil}-piridin és 3-{10-(4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidinil]-decil}-piridin. Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az alábbi (I) általános képletü vegyületek: 3-j.8-[4-(2,2-bisz/3-fluor-fenil/-etenil)-l-pi-peridinil]-oktil}-piridin; 3-[8-|4-(2,2-bisz/2-fluor-fenil/-etenil)-l-piperidinil]-oktil}-piridin; l-{6-[4-(2,2-bisz/4-fluor-fenil/-etenil)-l-pipevidinil)-hexil}-lH-imidazolj 3-18-[4-(2,2-bisz/2-metoxi-fenil/-etenil)-l-piperidinilj-oktilj-piridin; l-(6-[4-(2,2-bisz/4-metoxi-fenil/-etenil)-l-piperidinil]-hexil}-lH-imidazol; 5-{6-[4-(2,2-bisz/3-fluor-fenil/-etenil)-l-piperidinil )-hexilj-pirimidin. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képeltű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet (mely képletben R3, R4 és R1 jelentése a fent megadott) valamely Hal-R^Het általános képletü vegyülettel reagáltatunk (mely képletben Hal) jelentése halogénatom és R2 és Hét jelentése a 'ént megadott), majd kívánt esetben egy kapott, R2 helyén karbonilcsoportot magábanfoglaló csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet a megfelelő, R2 helyén alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté redukálunk, kívánt esetben egy kapott, R1 helyén ^rC=CH- csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet a megfelelő, R1 helyén IíCH-CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté hidrogénezünk, és a kapott (I) általános képletü vegyületet a szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sója alakjában izoláljuk. A (II) általános képletü vegyület és a Hal-R^Het általános képletü halogenid reakcióját ismert módon végezhetjük el, Így pl. oldószeres közegben, bázis jelenlétében dolgozhatunk. R2 helyén karbonilcsoportot magábanfoglaló csoportot tartalmazó Het-R^Hal általános képletü kiindulási anyagok felhasználása esetén előnyösen aprotikus oldószereket (pl. tetrahidrofuránt, benzolt vagy toluolt) és bázisként piridint vagy trietil-amint alkalmazhatunk és kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen 0 °C körül - dolgozhatunk. R2 helyén alkléncsoportot tartalmazó Hal-R^Het általános képletü kiindulási anyagok felhasználása esetén oldószerként előnyösen pl. dimetil-fo-mamidot, dimetil-szulfoxidot vagy egy alkarolt (pl. etanolt), míg bázisként vízmentes nátrium-karbonátot nátrium-alkanolátokat (pl. nátrium-metilátot) vagy vizes alkálifémhidroxid-oldatokat (pl. vizes nátrium-hidroxidot) alkalmazhatunk és kb. 0-100 °C-on - előnyösen kb. 50-75 °C-on - dolgozhatunk. Az (I) általános képletü vegyületek kívánt esetben foganatosítandó redukcióját ismert módszerekkel végezhetjük el, így pl. oldószeres közegben (pl. tetrahidrofuránban vagy valamely szénhidrogénben, mint pl. to-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
