196199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 196199 4 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új piridinszármazékok, illetve az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 2 711 655 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból ismertek már olyan piridil-amino-alkil-éterszármazékok, amelyeknek aritmia elleni és/vagy helyi érzéstelenitó hatásuk van. A legismertebb ilyen vegyület a Barucainid (lásd a fenti nyilvánosságrahozatali irat 34. példáját). Az (I) általános képletű, új piridinszármazékoknak, valamint fizológiásan elfogadható savakkal képzett savaddiciós sóiknak kiváló farmakológiai tulajdonságuk van. • Az (I) általános képletben R1 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent, R2 hidroxi-metilcsoportot jelent, R3 morfolino-metilcsoportot jelent, vagy R2 és R3 együtt olyan 2-oxa-trimetiléncsoportot jelent, amelynek egyik hidrogénatomját hidroxi- vagy metoxicsoport helyettesítheti, illetve, ha R1 hidrogénatom, helyettesíti; R4 n-propil-, izopropil- vagy n-butilcsoportot jelent. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 a fenti jelentésű, R2 jelentése hidroxi-metilcsoport, R3 jelentése morfolino-metilcsoport, vagy R2 és R3 együtt, 2-oxa-l-hidroxi-trimetilénvagy 2-oxa-3-hidroxi-trim etiléncsoportot jelent, és R4 jelentése izopropilcsoport. A fiziológiailag elfogadható savak közül különösen alkalmasak a sóképzésre a hidrogén-halogenidek, a kénsav, foszforsav, salétromsav, fumársav, az alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbon- vagy szulfonsavak, így a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkösav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, 2-oxo-propionsav, benzoesav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, etilénszulfonsav, halogén-benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, ciklohexil-amino-szulfonsav vagy a szulfanilsav. További savakat lásd a .Fortschritte der Arzneimittelforschung ' cimű könyv 10. kötetének 224- -225. oldalán (Birkháuser-Verlag, Basel und Stuttgart, 1966). Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő: a) (II) általános képletű hidroxi-piridinszármazékot (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben Y és Z halogénatomot jelent - majd (V) általános képletű aminnal reagáltatunk, a képletben R4 a fenti jelentésű, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 és R3 együtt egy hidroxicsoporttal szubsztituált 2-oxa-trimetiléncsoportot jelent, (Villa) vagy (VlIIb) általános képletű vegyületben, sav jelenlétében gyűrűt zárunk, a képletekben R1 és R4 jelenté se a fenti, és az igy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elfogadható savakkal képzett savaddiciós sóivá alakítjuk át. Az a) eljárást célszerűen oldószerben végezzük el, 0 °C-tól 150 °C-ig, előnyösen 20 °C-tól 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten. Célszerűen használható oldószerek az 1-4 szénatomos alkoholok, főleg a metanol és az etanol, a kis szénatomszámú alifás ketonok, főleg az aceton, a benzol vagy az alkil- vagy halogén-benzolszármazékok, igy a klór-benzol vagy toluol, az alifás vagy gyűrűs éterek, igy a dietil-éter, tetrahidrofurán vagy a dioxán, a dimetil-formamid vagy a dimetil-szulfoxid. Ha oldószernek étert használunk, úgy célszerű segédoldószerként hexametil-foszforsav-triamidot alkalmazni. Előnyös variáció, különösen ha a hidroxi-piridinszármazéknak nincs könnyen elszappanosítható funkciós csoportja, ha kétfázisú oldószerelegyet használunk, főleg a víznek klórozott szénhidrogénnel, így diklór-metánnal vagy benzolszármazékkal, így benzollal vagy toluollal képzett kétfázisú elegyét és amely reakciónál önmagában ismert módon fázistranszfer katalízist alkalmazunk, lásd M. Makosza; Pure and Applied Chemistry, 1975., 43. szám, 439. oldal. Előnyős ennél az eljárásnál alkálifém-hidroxidból, főleg nátrium-hidroxidból és kvaterner ammonium- vagy foszfóniumbázisból álló báziselegyet használni, amelynél az utóbbit katalitikus mennyiségben és só formájában alkalmazzuk, így például trietil-benzil-ammónium-klorid, tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát vagy tributil-hexadecil-foszfónium-bromid formájában. A reakciót célszerű ekvivalensnyi menynyiségben vagy feleslegben alkalmazott bázisnak, mint savmegkőtőszernek, így alkálifem-hidroxidnak, -karbonátnak vagy -alkoholátnak, főleg a megfelelő nátrium- vagy káliumvegyületnek a jelenlétében végrehajtani. A reakcióhoz a (II) általános képletű vegyületet alkálifém-, főleg nátrium- vagy káliumsója formájában is alkalmazhatjuk. A sóképzéshez a fent megadott alkálifémvegyületeket használhatjuk, vagy főleg, ha apró-’ tikus oldószert alkalmazunk, nátrium-, kálium-amidot vagy -hidridet is. Ahhoz, hogy csak kevés melléktermék, főleg 2 mól (II) általános képletű vegyületből éterképzódéssel keletkező melléktermék keletkezzen, előnyös a (IV) általános képletű vegyületet legalább 2 mólnyi feleslegben alkalmazni, vagy olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazni, amelynek képletében Z és Y különböző halogénatomot jelent, igy ezeknek a különböző reakciókészségét ki le-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
