196196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benztiazol-piperazin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
R ] 9G i 9f> 9 reakciót előnyösen inert gázatmoszférában pl. nitrogénben vagy argonban végezzük. Ha az alkalmazott II általános képletü vegyületben Y jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom és az alkalmazott III általános képletű vegyületben X jelentése egy -0M’ képletű csoport - ahol M’ alkálifémet előnyösen lítium-, kálium- vagy nátriumatomot képvisel - a reakciókörülményeket a fentiekben leírtak szerint választjuk meg. Abban az esetben, ha Y és X valamelyike hidroxilcsoport és a másik halogénatom, a reakciót előnyösen a reakcióban felszabaduló sav megkötésére alkalmas szervetlen vagy szerves bázis pl. alkálifém-karbonátok vagy piridin, trietil-amin, stb. jelenlétében végezzük, de alkalmazhatjuk savmegkötőként a III általános képletű vegyület feleslegét is. A reakció inert szerves oldószerben, de oldószer nélkül is végrehajtható. Ha mind Y, mind X jelentése hidroxilcsoport, a kondenzációt előnyösen az éterképzésnél szokásos szervetlen vagy szerves savak vagy savanyú sóik, pl. kénsav, p-toluolszulfonsav, nátrium-hidrogén-szulfát stb. jelenlétében végezzük, atmoszferikus vagy csökkentett nyomáson és a keletkező vizel, azeotróposan kidesztilláljuk a rendszerből. Oldószerként alifás vagy aromás szénhidrogéneket pl. n-heptánt, toluolt, xilolt, alifás vagy aliciklusos étereket pl. di(n-butil)-étert, dioxánt, különböző oldódást elősegítő oldószereket pl. kiBSzénalomszámú alifás savamidokat, vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk. A találmány szerinti b) eljárás értelmében egy IV általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése a már megadott, előnyösen mezilátja, tozilátja, bromidja, vagy kloridja formájában reagáltatunk az V általános képletű benzhidril-piperazinnal. A reakciót célszerűen inert szerves oldószerben, valamely, a reakcióban felszabaduló sav megkötésére alkalmas bázis jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként szénhidrogéneket pl. ligroint, benzolt, toluolt, xilolt, halogénezett szénhidrogéneket, pl. kloroformot, étereket pl. di(n-butil)-élerl, dioxánt, alkoholokat, pl. etanolt, észtereket pl. etil-acetátot savamidokat, pl. dimetil-formamidot, ketonokat pl. acetont, metil-izobutil-ketont, stb. vagy a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. Savmegkötőként szervetlen vagy tercier szerves bázisokat, pl. alkálifém-karbonátokat,- hidroxidokat, trietil-amint, piridinl vagy az V általános képletű benzhidril-piperazin fölöslegét alkalmazhatjuk. Ha savmegkötőként tercier-szerves bázist vagy magát az V általános képletü vegyületet használjuk, ezek egyszersmind oldószerül is szolgálhatnak. A reakciót 20 °C és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük, adott esetben katalizátor jelenlétében. Katalizátorként pl. alkálifém-jodidokat alkalmazhatunk. A találmány szerinti c) eljárás értelmében a VI általános képletű monoszubsztiluélt piperazinokal a VII általános képletű benzhidril-halogenidekkel, előnyösen benzhidril-kloridokkal vagy bromidokkal a b) eljárásnál leírt körülmények között reagéltatjuk. A d) eljárás egy előnyös módja szerint a VIII általános képletü amidokat valamely alumínium-komplexszel pl. litium-alumínium-hidriddel redukáljuk. A redukciót inert szerves oldószerben, pl. alifás vagy gyűrűs éterekben, így dietil-éterben, tetrahidrofuránban, stb. vagy ezek keverékében, közömbös gázatmoszférában pl. nitrogénben vagy argonban végezzük, majd a képződött komplexet hidrolizáljuk. Az I általános képletű vegyületeket adott esetben savaddiciós sóvá alakíthatjuk önmagában ismert módszerek szerint. Savaddiciós sók előállítására szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk, pl. hidrogén-halogenideket, így pl. sósavat, hidrogén-bromidot stb., kénsavat, foszforsavat, hangyasavat, eceLsaval, propionsavat, oxalsaval, glikolsavat, muleinsavat, fumársavat, borostyánkősavat, borkősavat, aszkorbinsaval, citromsavat, almasavat, szalicilsaval, tejsavat, benzoesavat, fahéjsavat; aszparaginsavat, glutaminsavat, N—acetil-aszparaginsavat, N-acetilglutaminsavat, alkil-szulfonsavakat, mint pl. a metánszulfonsavat, aril-szulfonsavakat, mint pl. a p-toluolszulfonsavat, stb. A sóképzést pl. úgy végezhetjük, hogy az 1 általános képletű vegyület hözömbös oldószerrel pl. elanollal készült oldatához adjuk a megfelelő savat, és a sót előnyösen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, igy pl. dietil-éterrel kicsapjuk. A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A gyógyszerkészítményt orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként pl. tejcukor vagy keményítő használható. Kötővágy granuláló anyagként például zselatint, karboxi-metil-cellulóz-nátriumot, metil-cellulózt, polivinil-pirrolidon, vagy keményítöcsirízt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Antiadhezív és csúsztató anyagként talkumot, kolloidális kovasavat, sztearint, kalcium- és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk. A tablettát például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos, vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
