196196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benztiazol-piperazin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
I 9619G 3 A találmány tárgya, eljárás új gyógyá- BZatilag hatásos I általános képletű benzhidril-piperazin-Bzármazékok, valmint gyógyészatilag elfogadható savaddíciós sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az I általános képletben Rí és Rj hidrogénatom, hnlogénatom, trihalogén-metil-csoport, 1-1 szénatoinos alkilcsoport, Ra hidrogénatom, halogénatom, 1 --1 szénatomos alkoxicsoport, R« és Rs hidrogénatom, halogénatom, 1--4 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, Re hidrogénatom, 1-4 szénatomon alkoxicsoport, n jelentése 2 vagy 3. Az I általános képletű vegyületek egy vagy több aBzimetrikus szénatomot tartalmazhatnak, és így különböző sztereoizomer formában létezhetnek. A találmány szerinti I általános képlettel jellemzett vegyületek tehát lehetnek bázisok, savaddíciós sók, racemátok, optikai izomerek és ezek keverékei, valamint szolvátjai pl. hidrátjai. Az irodalom számoB gyógyászatilag hatásos 1,4-diszubsztituált piperezin-származékot ismertet, melyben a piperazin egyik nitrogénatomja benzhidril-, illetőleg benzhidriloxi-alkil-csoporttal van helyettesítve, a másik nitrogén atomhoz pedig a legkülönbözőbb csoportok kapcsolódnak. Ilyen vegyületeket ismertetnek például az 523 899, 523 900--523 903 és 649 848 számú belga, a 8 202 636 számú holland, a 809 760 számú nagy-britanniai, a 2 719 246 és 2 755 752 számú német szövetségi köztársaságbeli, a 7 411 713 számú japán, a 6 906 642 számú délafrikai és a 3 178 422 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. A találmányunk szerinti I általános képletű vegyületek az ismert vegyületekből abban különböznek, hogy a benzhidril- és a benzhidril-oxi-alkilcsoportot egy molekulán belül tartalmazzák, az irodalom azonban egyetlen ilyen típusú vegyületet sem ismertet. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek ób gyógyászatilag elfogadható sóik erős, szelektív, központi idegrendszeri dopaminerg hatással rendelkeznek, és mint ilyenek alkalmasak a dopaminerg rendszer degenerációja és/vagy hipofunkciója következtében előálló kóros állapotok, mint pl. bizonyos neuroendokrin megbetegedések, depresszió, "öregedés”, parkinzonizmus, impotencia, stb. kezelésére. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek illetve sóik dopaminerg hatását egereken éB patkányokon végzett "in vivo" kísérletekben tanulmányoztuk. a) Lokomotoros aktivitás változás mérése A dopaminerg anyagok az L-DOPA-val indukált hipermotilitást befolyásolják [Plotni-koff N. P. és munkatársai The Thyroid axis Drug and Behaviour, Ravan Press, NY. 103- - 13 (1974)]. A vizsgálatokhoz 160-180 g-os him Hann-Wistar patkányokat használtunk. 5 állatból álló csoportokat 40 mg/kg Pargylinnel [ N-metil-N-(2-propini])-benzilaminnan kezeltünk intraperitonealisan, majd 60 perc múlva, a vizsgálandó anyagokat 0,5%-os tweeneB szuszpenzióban adagoltuk orálisan 30 mg/kg-os dózisban. A kontroll csoportokat placeboval (0,5% tweent tartalmazó desztillált vizes oldat 10 ml/kg) kezeltük. Az anyagok beadása után 30 perccel az állatok 100 mg/kg L-DOPA-t kaptak intraperitonealisan. Az állatok lokomotoros aktivitását kezelés után 3 ói’án át regisztráltuk VKI (Typ: UPAMS-01) ötcsatornás aktivitásmérővel. (A mérési idő alatt regisztráltuk az állatok aktív mozgésán ik idejét.) Az eredményeket a kontroll Jvában adjuk meg az I. táblázatban. Rövidítések: n = állatszám i. p.: intraperilonealis; p. o.: orális L-DOPA = L-/)-3,4-dihidroxi-fenil-alanin x ± SE = átlagérték + standard hiba A táblázatban szereplő vegyületek: A = l-(3-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-propil]-4-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin B = l-(3-[(4-metoxi-fenil)-(3-trifluor-metil-fe-nil)-metoxi]-propil)-4-[(4-metoxi-fenil)-(3--trifluor-metil-fenil)-metil]-piperazin C í: l-{3-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-propil)--4-[ (2-klór-fenil)-(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin D = l-[3-(difenil-metoxi)-propil]-4-[(2-klór-^enill-fá-fluor-fenilj-metill-piperazin E = l-{2-[bisz(4-fluor-fenil)]-metoxi]-etil[-4- -{difenil-metil)-piperazin] F = l-(3-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-propil)-l-[ (4-fluor-fenil)-fenil-metil]-piperazin G = l-[3-(difenil-metoxi)-propil]-4-[bisz(fluor-fenil)-metil]-piperazin H = l-[3-(difenil-metoxi)-propil]-4-[(fluor-fenil)-fenil-metil]-piperazin B vegyület dimaleátsó, a többi vegyület dihidroklorid formájában került alkalmazásra. I. táblázat Vegyület Dózis mg/kg Lokomotoros n p. o. aktivitás összmozgás/3 óra a kontroll %-ában A 30 158 + 8.8 15 B 30 158 + 9.2 15 C 30 165 ± 9.8 15 D Placebos 30 193 10.3 15 kontroll-100 ± 10.5 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
