196194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazinok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1 96 1 9 i

20

l'J

l-{2-[bisz(4-Fluor-fenil)-metoxi]-eti)}-4- -propil-piperazin-dihidrok lórid

2 g l-{2-[-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi J--etil}-piperazint 0,35 g propion-aldehidet és 0,4 g nátrium-ciano-bórhidridet 28 ml metanolban 4 órán át szobahőmérsékleten keverünk, majd 35 ml 0,4 n sósavoldatot adtunk hozzá és további 1 órán át keverjük szobahőfokon. A metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk és benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vizmentes etanolban visszük fel és sósavas étert adunk hozzá. A termék olvadáspontja: 199-200 °C. Hozam: 68,2%.

A bázis elemanalizise a C22H28F2N20 képletre számítva: számított:

7. Példa

talált:

C

70.56%;

H 7.54%;

F 10.15%;

N

7.48%;

C

70.67%;

H 7.48%;

F 10.19%;

N

7.67%;

8. Példa

l-{2-[l-bisz(4-Fluor-fenil)-etoxi]-etil}-4-(2-propenil)-piperazin-dihidroklorid

20,0 ml 1,5 mólos 4-fluor-fenil-magnézium-bromid tetrahidrofurános oldathoz 69- -70 °C-on nitrogén atmoszférában keverés közben hozzácsöpögtetjük 4,6 g 4’-fluor-acetofenon 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és a reakcióelegyet további egy órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre visszahűtjük és 5,7 g 1—(2— -klór-etil)-4-(2-propenil)-piperazin 45 ml

vízmentes xilollal készült oldatát adagoljuk hozzá, és további 3 órán át forraljuk. Lehűtés után az elegyet vizre öntjük, szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 2x25 ml xilollal extraháljuk. A savas vizes oldatot ammónium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk és éterrel kivonatoljuk. Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk.A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform-metanol 98:2 arányú elegyét alkalmazva. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson egybepároljuk, és sósavas éterrel a sót leválasztjuk, a kristályokat szűrjük, szárítjuk. A címben szereplő vegyület olvadáspontja: 187-189,5 °C. Hozam: 55,8%.

A bázis elemanalízise a C23ll2*FzN20

számítva:

számított:

talált:

C 71.47% N 7.25% C 71.60% N 7.30%

H 7.30%; H 7.37%;

képletre

9.83%;

9.75%;

10

15

20

25

30

35-10

45

50

55

l-{2-[bisz(4-Klói—fenil)-metoxi]-etil}-4--(2-propenil)-piperazin-dihidroklorid

8,5 g l-(2-propeníl)-4-(2-hidroxi-etil)- piperazint 30 ml metanolban 2,7 g nátrium-- metiláttnl reagáltatunk, majd a reakcióelegyböl a metanolt kidesztilláljuk. A maradékhoz ; 00 ml toluolt adunk és a reakcióelegyet azeotrópos desztillációval mentesítjük a metanolból (kb. 20 ml desztillátumot szedünk). A maradékhoz enyhe visszafolyatás közben 14,1 g 4,4'-diklór-benzhidril-klorid 30 ml vizmentes toluóllal készült oldatét csepegtetjük be. A reakcióelegyet további 4 órán át forraljuk, majd lehűtés után vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vizmentes éterben felvesszük és sósavas étert adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízmentes éterben felvesszük és sósavas étert adunk hozzá. A termék dihidrokloridját kiszűrjük és metanol-éter eíegyböí átkristályosítjuk. A címben szereplő vegyület olvadáspontja: 218,5--220 °C. Hozam: 76,7%.

A bázis elemanalizise a C22H26CI2N2O képletre számítva:

.9. Példa

számított:

talált:

C 65.18% N 6.91% C 65.31% N 6.83%

H 6.47%; H 6.52%;

Cl 17.49%;

Cl 17.29%;

10. Példa

l-(2-[(4-Fluor-fenil)-fenil-metoxi]-etil}--4-propil-piperazin-dihidroklorid

11,0 g 4-fluor-benzhidril-kloridot és 17,2 g 4-propil-l-(2-hidroxi-etil)-piperazint nitrogén atmoszférában 160-170 °C-ra melegítünk és harminc percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet visszahűtjük 90- -100 °C-ra és vizet adunk hozzá, majd szobahőfokra való hűtés után benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vízzel semlegesre mossuk, vizmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A maradékot vizmentes etanolban oldjuk és sósavas éterrel a bázis sósavas sóját leválasztjuk. További éterrel való hígításra a dihidroklorid kristályosán kiválik. Szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. A címben szereplő vegyület olvadáspontja: 194-195 °C. Hozam: 77,3%.

a C22H29FN2O képletre

60 A bázis elemanalizise számítva: számított:

talált:

65

C 74.12% N 7.86% C 74.30% N 7.89%

H 8.20%; H 8.33%;

F 5.33%; F 5.41%;

11