196194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazinok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

23

19619-1

24

l-[2-(Difenil-metaxi)-etil]-4-(2-propenil)-piperazin-dihidroklorid

16,7 g l-(2-(difenil-metoxi)-etil]-4-(2- -propinil)-piperazint és 0,4 g cinkacetát-dihidrátot 170 ml metanol és 10 ml piperidin elegyében feloldunk és 3,0 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot benzolban felveszszük, és a benzolos oldatot vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton való szárítás után szűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk eluálószerként kloroform: :metanol = 98:2 arányú elegyét alkalmazva. A kívánt frakciót éteres sósavoldat hozzáadásával dihidrokloriddá alakítjuk, melynek olvadáspontja 204-206 °C. Hozam: 86,7%.

A bázis elemanalízise a C22H28N2O képletre számítva:

számított: C 78.53%; H 8.39%; N 8.33%;

talált: 78.67%; 8.29%; 8.35%;

13. Példa

14. Példa

l-{2-[bisz(4-Fluor-fenil)-raetoxi]-etil)-4--(2-propinil)-piperazin-dihidroklorid

33,2 g l-{2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]~ -etil}-piperazin, 15,5 g vízmentes porított kálium-karbonát, 13,1 g 80 súly%-os toluolos propargil-bromid-oldat és 330 ml vízmentes aceton keverékét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A terméket szilikagél oszlopon kloroformmal eluálva tisztítjuk. A bázis éteres oldatából sósavas éterrel a dihidrokloridot leválasztjuk, melynek olvadáspontja: 187-188 °C.

A bázis elemanalizise a C22H24F2N2O képletre számítva:

számított: C 71.33%; H 6.53%; F 10.26%;

N 7.56%;

talált: C 71.41%; H 6.47%; F 10.12%;

N 7.58%;

A kiindulási anyagok megválasztásával a fenti példával analóg módon állítottuk elő a kővetkező vegyületeket:

a) l-[2-(difenil-metoxi)-etil]-4-(2-propinil)-piperazin-dihidrokloridot, melynek olvadáspontja: 205-206 °C.

A bázis elemanalízise a C22H26N2O képletre számítva:

számított: C 79.00%; H 7.84%; N 8.38%;

talált: 79.20%; 7.78%; 8.19%;

b) l-{2-[(4-trifluor-metil- fenil)-(4-fluor- fenil)-metoxi]-etil}-4-(2-propinil)-piperazin, (olaj)

A bázis elemanalizise a C23H24F4NZO képletre

számítva:

számított: C 65.70%; H 5.75%; F 18,08%;

N 6.66%;

talált: C 65.86%; H 5.76%; F 18.20%;

N 6.51%;

c) l-{2-[(3,4-diklór-fenil)-(fenil)-metoxi]etil}-4-(2-propenil)-piperazin-dihidroklorid, melynek fizikai állandója megegyezik a 10. példa c) vegyületéjével.

15. Példa

l-{2-[(4-Trifluor-metil-fenil)-(4-fluor-fe-nil)-metoxi)-etil}-4-propil-piperazin-dihidroklorid

4,2 g l-{2-[(4-trifluor-metil-feníl)-(4- -fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4-(2-propinil)-piperazin 45 ml metanollal készített oldatát 0,4 g 10 súly%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson a számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük, az oldatot bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepáróljuk. A maradékot etanolban oldjuk és sósavas étert adunk hozzá 2,5-3 pH értékig. A kristályokat szűrjük és metanolból átkristályositjuk. A címben szereplő vegyület olvadáspontja: 212-214 °C. Hozam: 92,5%.

A bázis elemanalízise a C23H2SF4N20 képletre számítva:

számított: C 65.08%; H 6.65%; F 17.90%;

N 6.60%;

talált: C 65.10%; H 6.69%; F 17.81%;

N 6.63%;

16. Példa

l-{2-[(4-Fluor-fenil)-fenil-metoxi]-etil}-4-{2-propçnil)-piperazin-dihidroklorid

7,9 g 4-fluor-benzhidrol 150 ml toluollal készült oldatéhoz 12,0 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot és 5,1 g l-(2-hidroxi-etil)-4- -(2-propenil)-piperazin 45 ml dimetilformamiddaí készült oldatát adjuk keverés közben és a reakcióelegyet forraljuk miközben a kondenzációban keletkező vizet azeotróposan kidesztilláljuk. A reakció lejátszódása után (melyet vékonyrétegkromatográfiásan követtünk) a reakcióelegyet lehűtjük és vízzel sxtraháljuk. A vizes fázist tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, 50 g alumlnium-oxidrétegen átszűrjük, majd bepároljuk. A maradékot vízmentes

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13