196188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinazolindion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
14 196188 15 8-Amino-5,6-metilén-dioxi-kinazolin-2,4-(1H, 3H)-dion előállítása 5,6-meti]én-dioxi-8-nitro-kinazolin-2,4- -diont 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében etanolban hidrogénezünk. Ily módon 8054-os hozammal nyerjük a cím szerinti terméket. A kapott termék 300 °C-on bomlik. 26. Példa 27. Példa 5-Bróm-2,3-metilén-dioxi-6-amino-benzoesav-etil-észter előállítása 0,6 g (2,8 mmól) 2,3-metilén-dioxi-6-amino-benzoesav-etil-észtert 30 ml kloroformban 1,1 egyenérték N-bróm-szukcinimiddel reagáltatunk szobahőmérsékleten 10 percig. Az igy kapott termék kromatográfiásan 2 foltot ad. A terméket szilikagél oszlopon, diklór-metán eluens alkalmazásával kromatografálva 0,53 g cím szerinti terméket különítünk el. A kapott termék olvadáspontja 81-83 °C. 28. Példa 5-Klór-2,3-metilén-dioxi-6-amino-benzoesav-etil-észter előállítása A 27. példa szerint járunk el, de az 5- -bróm-2,3-metilén-dioxi-6-amino-benzoesav-etil-észtert N-bróm-szukcinimid helyett N-klór-szukcinimiddel reagáltatjuk. A kapott terméket szilikagélen kromatograf áljuk. Ily módon 7554-os hozammal nyerjük a citn szerinti terméket. A kapott termék olvadáspontja 77-78 °C. 29. Példa 8-Klór-5,6-metilén-dioxi-kinazolin-2,4( 1H, 3H)-dion-nátriumsó-víz (1/1) előállítása 0,800 g (3,28 mmól) 28. példa szerint előállított amino-benzoesav-észtert 25 ml jégecetben oldunk és 0,392 g, 4,84 mmól kálium-cianátot adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután 2 órán át 50 °C értéken tartjuk, majd az oldat pH-ját 9 körüli értékre állítjuk 30%-os nátrium-hidroxiddal. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük és kiszűrjük belőle a szilárd anyagot. A szűrőpogácsát porrá őröljük, etanollal 1/2 órán át keverjük, majd szűrjük. A szilárd anyagot vízben szuszpendáljuk, majd szűrjük. A szilárd anyagot ezután vákuumban 82 °C-on szárítjuk. Ily módon 6454-os hozammal nyerjük a cím szerinti terméket halványsárga por formájában. A kapott termék 300 “C-on bomlik. 30. Példa 5-Klór-2,3-dimetoxi-6-amino-benzoesav-etil-észter előállítása A 27. példa szerint járunk el, 2,3-dimetoxi-6-amíno-benzoesav-etil-észtert N-klór-szukcinimidde) reagáltatunk. A terméket etanolból kristályosítjuk. Ily módon 5554-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet. A kapott termék olvadáspontja 60-62 °C. 31. Példa 8-Klór-5,6-dimetoxi-kinazolin-l-propionsav-2,4(lH, 3H)-dion előállítása A 12. példa szerint járunk el, de 6-amino-2,3-dimetoxi-benzoesav helyett 5-klór-2,3- -dimetoxi-6-amino-benzoesav-etil-észtert alkalmazunk. Ily módon 2054-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet. A kapott termék olvadáspontja 258-260 °C. 32. Példa 5,6-Dimetoxi-l,3-dimetil-kinazolin-2,4( 1H, 3H)-dion-viz (1/0,25) előállítása 2,0 g (8,47 mmól) 5,6-dimetoxi-3-metil-kinazolin-2,4( 1H, 3H)-dionhoz 2,5 ml, 3,33 g (26,40 mmól) dimetil-szulfátot adunk. Az elegyet 80-85 °C hőmérsékleten (olajfürdőben) 5 percig melegítjük. Ezután fokozatosan 7,9 ml 5 n vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez, hogy bázikus maradjon. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, kis mennyiségű vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 80,654-os hozammal 1,74 g cím szerinti terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 136-139 °C. NMR: CF3COOH (TMS) 7,75 (d, 1H, J7. 8 = = 9,0 Hz, 7-H), 7,33 (d, 1H, Js, 7 = 9,0 Hz, 8-H), 4,28 (s, 3H, 5 vagy 6-OCH3), 4,07 (s, 3H, 5- vagy 6-OCH3), 3,80 (s, 3H, 1- vagy 3-N-CHs), 3,73 is, 3H, 1- vagy 3-N-CH3); MS: K* 250. 33. Példa 3-Benzil-5,6-dimetoxi-l-metil-kinazolin-2,4(1H, 3H)-dion előállítása 1,20 g (3,7 mmól) 3-benzil-5,6-dimetoxi-kinazolin-2,4(lH, 3H)-dionhoz 1,442 g (1,08 ml, 11,43 mmól) dimetil-szulfátot adunk. Az elegye!. 80 °C hőmérsékleten melegítjük 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
