196188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinazolindion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
8 196188 9 6. Példa 2.3- Dimetoxi-6-nitro-benzaldehid előállítása 396 g, az 5. példa szerint előállított kéliumsót 8 liter DMF-ben szuszpendálunk és 800 g kálium-karbonátot tartalmazó 12 literes lombikba töltjük. Ezután 60 °C-on 1 óra alatt részletekben 420 ml dimetil-szulfátot adunk hozzá és a reakcióelegyet 60 °C-on éjszakán át keverjük. Ezután az elegyből a kálium-karbonátot kiszűrjük, a kálium-karbonátot acetonnal mossuk, a mosófolyadékokat a szűrlethez adjuk, majd az oldatból oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt szárazanyaghoz 1 liter vizet adunk, majd díklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, bepároljuk és a terméket metanolból kristályosítjuk. Ily módon 94%-os hozammal 335 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 109-111 °C. 7. Példa 2.3- Dimetoxi-6-nitro~benzoesav előállítása 331 g, a 6. példa szerint előállított 2,3- -dimetoxi-6-nitro-benzaldehidet 12 literes lombikba töltött 2,5 liter acetonhoz adunk. Az elegyhez telített kálium-permanganát-oldatot (kb. 60-65 g/1) adagolunk, amíg a kiindulási anyag el nem fogy. Ezt vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük. A kálium-permanganát-oldatból kb. 7 liter szükséges. A reakcióelegyet ezután a mangán-dioxíd eltávolítására megszűrjük, majd 2 liter 2,5 n kálium-hidroxiddal és 2 liter acetonnal mossuk. Az egyesitett szürjeteket szárazra pároljuk, majd tömény hidrogén-kloriddal megsavanyitjuk. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük, 250 ml vízzel mossuk és éjszakán át szárítjuk. Ezután a szilárd anyagot 2 liter acetonban oldjuk, magnézium-szulfáttal és aktív szénnel kezeljük, 500 ml térfogatra bepároljuk, majd 5 °C hőmérsékletre hütjük. Az oldatból a kristályokat kiszűrjük, acetonnal és hexánnal mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 65,7%-os hozammal 234 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 187-189 °C. 8. Példa 2-Amino-5,6-dimetoxi-benzoesav előállítása 5 g (22 mmól) 2,3-dimetoxi-6-nitro-benzoesav 200 ml etanolban lévő elegyét 0,5 g 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizát. ’• jelenlétében Parr készülékben 310 kPa nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük és a szürletböl eltávolítjuk az oldószert. A félszilárd piszkosfehér maradékot elkülönitjűk. Ezt az anyagot izopropil-alkoholból átkristályositva 86,7%-os hozammal 3,8 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 71-72 °C. 9. Példa 2-Benzol-szuIfonil-oxi-3-metoxi-4-amino-benzaldehid előállítása 82,0 g (243 mmól) a 3. példa szerint előállított 4-nitro-benzaldehidet 323 ml jégecetben és 332 ml vízben 90-95 °C hőmérsékleten 103 g, 0,42 mm méretű vasporral kezelünk, amelyet erőteljes keverés mellett 3/4 óra alatt 10-12 részletben adunk az elegyhez. Az adagolás befejezése után a szuszpenziót 3 órán át 90-95 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és 380 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet ezután szűrjük és a sötétbarna szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk. Az oldószer eltávolítása után 50 g nyersterméket nyerünk. A nyersterméket aktív szenes tisztítással etil-acetátból átkristályosítva 67%-os hozammal 50 g cím szerinti terméket nyerünk sárga szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 280-282 °C ( bomlik ). 10. Példa 5,6-Dimetoxi-kinazolin-2,4( 1H, 3H)-dion előállítása 10,5 g (53,2 mmól) 2-amino-5,6-dimetoxi-benzoesavat 100 ml jégecetben oldunk és 120 ml vízben oldott 10,8 g, 133,0 mmól kálium-cianátot adunk hozzá fokozatosan 60 °C-on keverés közben 2 óra alatt. Ezután a reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük, 78,2 g, 1,96 mól nátrium-hidroxid pasztillát adunk hozzá, az adagolás közben a hőmérsékletet 60 °C alatt tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 45 percen át 90 °C hőmérsékleten tartjuk, majd jégfürdőben hűtjük és a nátriumsó formájában kivált terméket kiszűrjük. A kiszűrt szilárd anyagot 120 ml vízben újra szuszpendáljuk, tömény hidrogén-kloriddal pH = 3-ra savanyítjuk, lehűtjük, és kiszűrjük belőle a nyersterméket. A nyersterméket meleg izopropanollal eldörzsölve 60,8%-os hozammal nyerjük a cím szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 266-268 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
