196186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidropirimidin származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 196186 8 lehet például keményítő) dextrin) szacharóz) laktóz, kovasav, karboxi-metil-cellulóz, cellulóz, zselatin, polivinil-pirrolidin, glicerin, agar, kalcium-karbonát, nátrium-hidrogén-karboriát, paraffin, cetil-alkohol, sztcarinsav-észterek, kaolin, bentonit, talkum, kalcium-sztearát, magnézium-sztearát, polietilén-glikol, viz, etanol, izopropil-alkohol, propilén-glikol. Parenterális alkalmazás esetén a találmány szerint előállított vegyületeket vizoldható sókká alakítjuk és ezeket a sókat steril desztillált vízben vagy steril fiziológiai sóoldatban oldjuk és ezeket azután injekciós ampullákba töltjük. Kívánt esetben az ampullákba stabilizálószereket és/vagy pufferanyagokat is bevihetünk. Orális adagolás esetén az (1) általános képletű vegyületek - a képletben R1 és Rz jelentése a megadott - optimális adagolási mennyisége 5-500 mg/nap. Ez az adagolási mennyiség természetesen függ a kezelt beteg korától, testsúlyától, a betegség komolyságától és egyéb tényezőktől. Találmányunkat a következőkben a példákkal mutatjuk be bárminemű korlátozás nélkül. A megadott hőmérsékletértékek °C-t jelentenek, amennyiben másként nem adjuk meg. 3-í2-(N-Benzil-N-metil-amino)-etoxi-karbonil]-5-(ciklopropil-metoxi-karbonil)-2,6-dimetil-4-(2-nitro-fenil)-3,4-dihidropirimidin [(6) képletű vegyületj előállítása Triklór-metil-klór-formátot (144 ul) feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban (THF). A kapott oldathoz hozzáadjuk 5-ciklopropilmetoxi-karbonil-2,6-dimetil-4-(2-nitro-fenil)-1,4-dihidropirimidinnek (329 mg) és trietilaminnak (607 ml) tetrahidrofuránban (20 ml) készített elegyét keverés közben -23 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyhez 2-(N-benzil-N-metil-amino)-etán-l-olt (991 mg) adunk tetrahidrofuránban (10 ml) 0 °C hőmérsékleten, majd az így kapott reakcióelegyet egy órán át keverjük. A keverést ezután még egy órán át folytatjuk szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet telített vizes nátrium-klorid-oldattal hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktum szárítás után az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot (1,32 g) szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 1%-os metanol/ /kloroform elegyet alkalmazunk és így 354 mg (68X) cím szerinti vegyületet kapunk. A vegyület fizikai-kémiai jellemzőit az 1. táblázatban adjuk meg. Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a 2-27. számú vegyületeket. A vegyületeket és jellemzőit az 1. táblázatban tüntetjük fel. 1. példa 5 10 15 20 25 30 35 5
