196186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidropirimidin származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196186 4 A találmány tárgya eljárás az új (1) általános képletü N-helyettesitett-3,4-dihidropirimidin-származékok, előállítására. A képletben R1 jelentése -lCH2)n-X általános képletü csoport - ahol X jelentése 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-fenil-(l-4 szénatomos alkil)-, nitrocsoporttal helyettesitett fenil-(l-4 szénatomos alkil)-, halogénatommal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos alkil)-, fenil-, difenil—( 1—4 szénatomos alkil)-, fenil— ( 1—4 szénatomos alkenil)-, naftil(1-4 szénatomos alkil)-, tienil-metilvagy piridil-metil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesitett amino-csoport; továbbá benztiazol-tio-csoport, piridilcsoport, tienilcsoport, raorfolino-csoport, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolil-csoport; továbbá szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-, trihalogén-metil-fenil-, fenil-(l-4 szén-atomos alkilén)-oxi-fenil-(l-4 szénatomos alkil)-, difenil-(l-4 szénatomos alkil)-, benzhidril-, fluorenil-, halogén-benzhidril-vagy tri-(l-4 szénatomos alkoxi)-cinnamoil-csoporttal helyettesített piperazinilcsoport vagy (N-benzil-2-pirrolidinil)-csoport n értéke 0-5 R2 1-9 szénatomos alkil-, (3-5 szénatomos cikloalkil)-(l-4 szénatomos alkil)-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot jelent. Mivel az (1) általános képletü dihidropirimidin-származékok erős és hosszantartó értágitó hatásúak, a vegyületek hasznosak a kardiovaszkuláris rendszer rendellenességeinek a kezelésére, például alkalmazhatók vérnyomáscsökkentő szerekként agyi vérkeringést elősegítő szerekként és antianginális szerekként. A kardiovaszkuláris rendszer rendellenességeinek a kezelésére jelenleg előtérbe került új készítmények kalcium-antagonisták (Ca,*-antagonisták), ezek számos farmakológiái tulajdonsággal rendelkeznek és nemcsak a magas vérnyomás, az angina pectoris és az agyi keringési rendellenességek, valamint az arritmia kezelésére alkalmazhatók, de használhatók az érelmeszesedés megakadályozására és a karcinosztatikus szerek hatásának az erősítésére is. Ennek megfelelően a Ca++-antgonisták gyógyászati felhasználása fokozott jelentőségű. Ismert Ca**-antagonisták a Nifedipine, Nicardipine, Verapamil, Diltiazem és hasonló vegyületek. A dihidropirimidin-származékokat az említett szempontból nem nagyon vizsgálták. Csak néhány irodalom vonatkozik ezekre a származékokra [például Silversmith, E.F. J., Org. Chem., 27, 4090 (1962), Nasipuri, D. és mtársai, Synthesis 1073 (1982), Kashima, C., Tetrahedron Letters 209 (1983) és 73 572/59. számú japán közre bocsátási irat (Bayer A.C. )J Az, hogy a dihidropirimidin-származékokkal eddig nem nagyon foglalkoztak, annak köszönhető, hogy a vegyületek instabilak és tautoméria lép fel. A Ca*'-antagonisták tulajdonságai közül többnél van lehetőség javításra, úgy például a hatás időtartamában, a szervekkel szembeni szelektivitás vonatkozásában, valamint a fénnyel és a hővel szembeni stabilitás szempontjából, továbbá a mellékhatások vonatkozásában. Vizsgálatokat végeztünk a jelenleg leginkább használatos Ca**-antagonistákkal. Ennek erdményeként azt tapasztaltuk, hogy az N-helyettesitett 3,4-dihidropirimidin-származékok kiváló értágitó hatásúak és nagy a stabilitásuk (214 778/85., 246 370/85., 252 471/85 és 43 171/86. számú japán közrebocsátási iratok). Vizsgálatokat végeztünk olyan Ca++-antagonisták vonatkozásában, amelyeknek az értágitó hatásuk a legerősebb, hosszú ideig stabilak és alacsony a toxicitásuk. Ennek eredményeképpen találtuk az (1) általános képletü N-helyettesitett-3,4-dihidropirimidin-származékokat, amelyeknek nemcsak kiváló a stabilitásuk és erős az értágitó hatásuk, hanem hosszú ideig hatásosak is. A (2) és (2’) általános képletü dihidropirimidin-származékok - a képletekben R2 jelentése a megadott -, amely vegyületek tautomer izomerek, szintén rendelkeznek értágitó hatással. Az (1) általános képletü vegyületek azonban nagyobb stabilitásúak és jobb farmakológiai aktivitásúak, mint a (2) és (2’) általános képletü vegyületek. Az (1) általános képletü N-helyettesitelt-3,4-dihidropirimidin-származékokat - a képletben R1 és R2 jelentése a megadott - a következők szerint állítjuk elő: (i) az 2) és (2’) általános képletü tautomereket - a képletben R2 jelei.tése a megadott - a következők szerint állítjuk elő; az R^H általános képletü vegyuletet - a képletben R2 jelentése a megadott - egy ekvivalensnyi mennyiségű diketénnel melegítjük 100-200 °C, előnyösen 120 °C hőmérsékleten 30-60 percig és így a (3) általános képletü 0-keto-észtert - a képletben R2 jelentése a megadott - kapjuk. A (3) általános képletü vegyuleleket - a képletben R2 jelentése a megadott - előállíthatjuk úgy is, hogy az R^H általános képletű vegyületet - a képletben R2 jelentése a megadott - ekvivalensnyi mennyiségű bázis, Így például trialkil-amin jelenlétében kezeljük szobahőmérsékleten, vagy a vegyuletet a diketénnel kezeljük 0 °C hőmérsékleten vagy pedig diketénnel nátrium-hidrid vagy kálium—hidrid jelenlétében kezeljük. A kapott (3) általános képletü 0-keto-észterhez - a képletben R2 jelentése a megadott benzolgyűrűben nitrolcsoporttal helyettesített benzaldehidet adunk és a reakcióelegyet dehidratálási-kondenzálási reakciónak 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
