196183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin-1-ol és származékai és hatóanyagként ilyen vegyületeket gyógyszerkészítmények előállítására
35 196183 36 3,4-Dihidro-9-(3-fluoi—benzil-amino)-ak-ridin-l(2H)-on 300 ml toluolt 200 ml 30%-os kálium-hidroxiddal összekeverünk, hozzáadunk 8 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont és katalizátorként 1,92 g tetrabutil-ammínium-hidrogén-szulfátot. A kapott anyaghoz keverés és visszafolyatás mellett történő melegítés közben 40 ml toluolban oldott 9,25 ml 3-fluor-benzil-bromidot adunk, fél óra leforgása alatt. Ezután a reakcióelegyet további 2 órán át forraljuk, majd 500 ml jeges vízbe öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott anyagot preparativ HPLC eljárással tisztítjuk ( etil— -acetát). A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk és a maradékot 1 : 1 arányú diklór-metán/pentán elegyböl átkristályositjuk. A termék mennyisége 7,15 g szilárd anyag, op-ja 155-157 °C. Elemanalizis a C20H17FN2O összegképletü vegyületre: számított: C 74,98%; H 5,35%; N 8,74%; mért: C 75,49%; H 5,43%; N 8,73%. 43. példa 44. példa 3,4-Dihidro-9-(4-fluor-benzil-amino)-ak-ridin-l(2H)-on 300 ml toluolt és 200 ml 30%-os kélium-hidroxidot összekverünk és hozzáadunk 8 g 9-amino-3,4-dihidro-akridin-l(2H)-ont és katalizátorként 1,92 g tetrabutil-aminónium-hidrogén-szulfátot. A kapott kétfázisú oldatot keverés közben forrásig melegítjük, majd hozzáadunnk cseppenként 50 ml toluolban oldott 9,4 ml 4-fluor-benzil-bromidot. Ezután a forralást még két órán át folytatjuk, majd az elegyet jégre öntjük és a toluolos fázist elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesitjük, telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 1 : 1 arányú etil-acetát/hexán elegyböl átkristályosítva 5,89 g terméket nyerünk, op-ja 158- -159 °C. Elemanalizis a C20H17FN2O összegképletü vegyületre: számított: C 74,98%; H 5,35%; N 8,74%; mért: C 75,25%; H 5,29%; N 8,99%. 6~Klór-3,4-dihidro-9-(4-fluor-benzil-amino)-akridin-l(2H)-on 300 ml toluolt és 200 ml 30%-os kálium-hidroxidot összekeverünk és hozzáadunk 9 g 9-amino-6-klór-3,4-dihidro-akridin-l(2H)-ont és katalizátorként 3,10 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot. A reakcióelegyet keverés közben melegítjük (90 °C), és hozzáadunk cseppenként fél óra alatt 50 ml toluolban oldott 9,54 ml 4-fluor-benzil-bromidot. 3 órai melegítés után a reakció befejeződik (TLC). A reakcióelegyet ekkor 500 ml jégre öntjük, a vizes fázist elválasztjuk és diklór-metánnal (a továbbiakban DCM) extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A kapott olajos anyagot preparativ HPLC eljárással (1:1 etil-acetát/hexán) tisztítjuk, a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot 1 : 1 arányú diklór-metán/pentán elegyböl átkristályositva 6,1 g terméket nyerünk, opja 156—157,5 °C. 45. példa Elemanalízis a C20H16CIFN2O összegképletü vegyületre: számított: C 67,70%; H 4,55%; N 7,90%; mért: C 67,73%; H 4,41%; N 7,82%. 46. példa 9-(2-Klór-benzil-amino)-3,4-dihidroakri-din-l(2H)-on 8 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont 75 ml DMSO-ban szuszpendálunk, és hozzáadunk 6,7 g porított kálium-hidroxidot. A reakciókeveréket környezeti hőmérsékleten fél órán át keverjük és a kapott oldathoz 9,4 g 2-klór-benzil-bromidot adunk, majd további egy óra után még 1 ml bromidot adagolunk. A keverést további egy órán át folytatjuk, majd 200 ml vizet öntünk a reakcióelegyhez, a kiváló csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. A szilárd anyagot diklór-metánban felvesszük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és flash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. A kapott termék mennyisége 6,75 g, op-ja 150-161 °C. Ennek egy részét metanolból étkristályosítva analitikailag tiszta, kristályos anyagot nyerünk, op-ja 162- -165 "C. Elemanalízis a C20H17CI2O összegképletü vegyületre: számított: C 71,32%; H 5,09%; N 8,32%; mért: C 71,17%; H 5,25%; N 8,24%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 19
