196183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin-1-ol és származékai és hatóanyagként ilyen vegyületeket gyógyszerkészítmények előállítására
3 196183 4 A találmány tárgya eljárás 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol és származékai és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 3 232 945 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (A) képletű 1,2,3,4-tetrahidroakridin-származékokat ismertetnek, amely képletben R jelentése adott esetben szubsztituált aminocsoport és Z jelentése a hozzá kapcsolódó két szénatommal együtt adott esetben szubsztituált ciklohexán vagy cikloheptáncsoport. A vegyűleteknek antidepressziós hatásuk van. Bindra és munkatársai [J. Med. Chem. 9 (1966), 483-488] 5-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-származékokat ismertetnek. E vegyületeknek anticholinészteráz hatásuk van. A találmány szerinti eljárással előállításra kerülő vegyületeket az (I) általános képlettel írjuk le, amely képletben n jelentése 1 vagy 2 X jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, nitro-, amino- vagy (1-4 szénatomos lalkil-karbonil-amino-csoport, R jelentése hidrogénatom Rí jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, di(l-4 szénatomos)alkil-amino-( 1-4 szénatomos lalkil-, fenil-(1-4 szénatomoslalkil-, difenil-(l-6 szénatomosJalkil-, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenil-(l-4 szénatomos lalkil-, di(halogén-fenil)-( 1-6 szénatomoslalkil-, fenil-(l-4 szénatomos )-alkoxi-fenil-( 1-4 szénatomosl-alkil-, fenoxi-(l-4 szénatomoslalkil-, tienil-(l-4 szénatomoslalkil-, (pentahalogén-fenil)-(1-4 szénatomos alkil-, bísz-(halogén-fenil)-metoxi-(l-4 szénatomos )alkil-csoport, Y jelentése C = 0 vagy CRs-OH csoport, amelyben Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése CH2 vagy C = CH2 csoport, vagy Y és Z jelentése együtt -CH = CH-csoport. A találmány oltalmi körébe tartoznak a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyűleteknek és gyógyszerkészítményeknek emlékezóképességet fokozó hatásuk van. A leírás, valamint az igénypontok megfogalmazása során a használt képlet vagy kémiai név alatt egyidejűleg azok savaddiciós sóit és szolvátjait, például hidrátjait is értjük, A leírás során a különböző szubsztituenseket a következőképpen értelmezzük. Az 1-5 szénatomos alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazóláncű és lehet metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobu — til—, szek-butil-, t-butil-, továbbá pentilcsoport. Az 1-5 szénatomos alkoxicsoport, lehet egyenes vagy elágazóláncú és lehet például metoxi-, ctoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, t-butoxi-, vagy pentoxicsoport. A halogénatom lehet fluor-, klór- bróm vagy jódatom. Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti, egy vagy több következő, tetszésszerinti sorrendben alkalmazható reakciólépéísel állíthatjuk elő. Az eljárás ill. a reakcióvázlatok ismertetésének egyszerűsítése érdekében a vázlatokon olyan eseteket mutatunk be, amelyeknél n értéke 2, de ezek alapján természetesen az n = 1 változat is egyszerűen értelmezhető. A reakciólépések ismertetésénél a képletekben a helyettesitök jelentése azonos a fentiekben megadott jelentésekkel. A lépés A í II} általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyületek és 1,3-ciklohexadion reagáltatásával állítjuk elő (A reakcióvázlat). A reakciót általában megfelelő oldószerben, így például tetrahidrofuránban, dietil-éterben, dietilénglikol-dimetil-éterben, dioxánban, benzolban vagy toluolban végezzük. A reakcióhömérséklet 30-120 oC közötti. B lépés A (IV) általános képletű vegyületeket (Ha) általános képletű vegyületek fém-halogenid katalizátor, igy például réz-klorid, réz-bromíd vagy réz-jodid jelenlétében végzett ciklizálásával állítjuk elő (B reakcióvázlat). A reakciót általában alkalmas oldószer, például éterek, igy például tetrahidrofurán, dietil-éter vagy dioxán, katalizátor és bázikus szervetlen só, például kálium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet 30-100 °C közötti érték. C lépés Az (V) általános képletű vegyületeket - amelyekben Rí jelentése hidrogénatomtól, X jelentése -NHCORz csoporttól, (R2 = 1-4 szénatomos alkilcsoport, a továbbiakban is), amino- vagy rövidszénláncú alkil-aminocsopoj'ttól eltérő - (IV) általános képletű vegyületek és RfW általános képletű vegyületek - a képletben W jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy -OSO3CH3 (meziloxi-) csoport - reagáltatásával állítjuk elő (C reakcióvázlat). A reakciót általában kétfázisú reakcióként végezzük, alkalmas oldószer, például diklór-metán, kloroform, benzol vagy toluol és erős bázis vizes oldata, például 50%-os vizes nát-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
