196177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-karboxamid származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196177 6 (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, G-(CH2)n-D képletü csoport, amelyben D jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy hidroxil-csoport vagy annak szulfonátja és n értéke a fenti vagy G jelentése -(CH2)»-CH-^:H2 csoport - a képletben m jelentése a fenti - reagáltatunk és a kapott (IV) általános képletü vegyületet - a képletben B, R2 és Ü3 jelentése a fenti és G’ jelentése -(CH2)n-Hal képletü csoport, amelyben n és Hal jelentése a fenti - vagy -(CH2)«-CH-CH2 általános képletü csoport -Nc/ (V) általános képletü aminnal reagáltatjuk- a képletben R és Rí jelentése a fenti - és a kapott (IA) általános képletű vegyületet- a képletben A, B, R, Rí és R2 jelentése a fenti - adott esetben sóvá alakítjuk, vagy ha R vagy Rí jelentése hidrogénatom a szekunder amint még alkilezhetjük, vagy a fenti (IA) általános képletű vegyületet a képletben A, B, R, Ri, R2 vagy Ra jelentése a fenti - halogénezzük és a kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Hali jelentése klór- vagy brómatom és A, B, R, Ri, R2 és Ra jelentése a fenti - hidrogénezzük, és a kapott (IB) általános képletü vegyületet - a képletben A, B, R, Ri, R2 és R3 jelentése a fenti - kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. Ha a találmány szerinti eljárásnál olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében A jelentése -(CH2)n- képletű csoport és ennek megfelelően Hal-(CH2)n-D általános képletü (III) vegyületet alkalmazunk, előnyös, ha liai és D helyén egymástól eltérő halogénatom áll, annak érdekében, hogy két (IV) általános képletü vegyület kondenzációját elkerülhessük, így például, ha D jelentése klóratom, Hal jelentése előnyösen a sokkal reakcióképesebb brómatom legyen. Ha H0-(CH2)n-Hal képletnek megfelelő (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, előnyösen trifenil-foszfin és etil-azodikarboxilát jelenlétében tetrahidrofuránban végezzük a reakciót. Még előnyösebben a fenti vegyület szulfonát-származékát, előnyösen tozilátját [TsO-(CIl2)n-Hal - a képletben Ts jelentése tozilát, 4-metil-benzolszulfonát-csoport és n és Hal jelentése a fenti] alkalmazzuk. A reakciót előnyösen kétfázisú reakcióközegben végezzük, vizes oldatot, előnyösen kálium- vagy nátrium-hidroxid vizes oldatát és vízzel nem elegyedő szerves oldatot, előnyösen benzolt alkalmazva, közvetítő szer, előnyösen kvaterner ammóniumsó, különösen tetrabutil-ammóniüm-bromid vagy hidrogén-szulfát, jelenlétében. A (IV) általános képletü vegyület és az (V) általános képletü amin reagáltatását előnyösen inert oldószer, így például dioxán, benzol, toluol, dimetil-formamid vagy valamilyen alkohol, így például etanol és kondenzálószer, így például alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát vagy -hidroxid, például kálium- vagy nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát vagy tercier-amin, például trietil-amin jelenlétében végezzük. Oldószerként magát az (V) általános képletü vegyületet is alkalmazhatjuk. Ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében A jelentése -(CHz)«-£H-CH2-csoport, Hal- OH-(CH2)«-CH-CH2 képletü kiindulási vegyületet alkalmazunk. A (II) és (III) általános képletü vegyületek reagáltatását bázis, így például kálium- vagy nátrium-hidroxid vagy -karbonát jelenlétében végezzük. A (IV) általános képletü vegyület - amelyben G’ jelentése -(CH2)»-CH-CH2-0/-csoport - reagáltatását az (V) általános képletű aminnal vagy aminfelesleg mint oldószer jelenlétében, vagy alifás alkohol, Így például metanol vagy etanol jelenlétében végezzük. Az (IA) általános képletü vegyületben a szekunder amincsoport alkilezését alkil-halogeniddel, alkálifém-karbonát, így például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát és szerves oldószer jelenlétében végezzük. Metilezés esetében előnyösen formaldehidet alkalmazunk valamilyen redukálószer, például nóti'ium-ciano-bórhidrid és alifás alkohol, például metanol jelenlétében. Metil-paratoluolszulfonátot ügy is előállíthatunk, hogy a reakciót alkálifém-karbonát, például kálium- vagy nátrium-karbonát és szerves oldószer, például xilol jelenlétében végezzük. Az (IA) általános képletű vegyületek halogénezését brómozés esetében a (H) képletnek megfelelő piridin-bróm komplex-szel is végezhetjük. Előnyösen alkalmazhatunk halogénezőszerként N-halogén-szukcinimidet, például N-bróm- vagy N-klór-szukcinimidet, dioxán vagy ecetsav jelenlétében. Előnyös (VI) képletű vegyület a klórozott származék. A (VI) ált.alános képletű vegyületek hidrolízisét előnyösen ásványi sav, így például koncentrált vagy hígított, előnyösen normál foszforsav, sósav, kénsav vizes oldatával végezzük. Oldószerként alifás alkoholt, például etanolt is alkalmazhatunk. A (II) általános képletű vegyületeket a következőképpen állítjuk elő: (IIA) általános képletü vegyületek előállítására a megfelelő inetil- vagy etil-indol-4- -karboxilétot vagy indol-4-karbonsavat (VII) általános képletü amino-fenollal - a képletben K jelentése hidroxil-csoport vagy hidroxil-védőcsoport - reagáltatunk és a kapott (VIII) általános képletü vegyületben - a kép-5 10 17 n 27 •TI 35 4 3 45 50 55 (0 65 4
