196175. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbaciklinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
2 196175 3 A találmány az új (1) általános képletű karbaciklinszármazékok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. A 4 420 632 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban bizonyos 9-alkil-karbaciklin-származékokat ismertetnek, melyek antitrorobotikus, antiszekretikus és hörgótágltó tulajdonságokkal rendelkeznek, továbbá a trombociták aggregációját is gátolják. Azt találtuk, hogy ha a fent említett karbaciklinek 3-helyzetben levő metiléncsoportja helyén egy oxigénatom van, úgy hoszszabb ideig ható, nagyobb szelektivitással rendelkező és hatásosabb biológiailag aktív származékokat kapunk. A találmány szerinti vegyületek tágítják a hörgőket, alkalmasak a trombociták aggregációjának gátlására, értágító hatásuk folytán csökkentik a vérnyomást és a gyomorsav szekréciójának gátláséra is alkalmasak. Az (I) általános képletben n értéke 1 vagy 3; Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy etinilcsoport; A -CH2-CH2-, W jelentése -pH- képletű csoport, melyben OH a hidroxilcsoport 0C- vagy ű-konfigurációban állhat; D 1-4 szénatomos egyenes szénláncú alkiléncsoport; E jelentése -C=C- képletű csoport; R4 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek (5E)- vagy (5Z)-izomerek formájában egyaránt előfordulhatnak. Az étercsoportok közül a szakemberek előtt jól ismert csoportok jönnek tekintetbe. Előnyösek a könnyen lehasitható étercsoportok, mint a tetrahidropiranil- vagy a tetrahidrofuranil-csoport továbbá az oC-etoxi-etil-, a trimetil-szilil-, a dimetil-terc-butil-szilil- és a tri-p-benzil-szilil-csoport. Az R4 helyettesítő alkilcsoportként valamely 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot képvisel. A következő csoportok lehetnek: metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoport. A D alkiléncsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkiléncsoport lehet. Például a következők lehetnek: metiléncsoport, etiléncsoport, 1,2-propiléncsoport, metil-etilén-csoport, trimetiléncsoport, tetrametiléncsoport, 1-metil-trimetilén-csoport. A találmány szerinti vegyületekben E jelentése -C=C-képletű csoport. Az R9 helyettesítő 1-4 szénatomos alkilcsoportként az R4 helyettesítőnél már megnevezett bármelyik alkilcsoportot jelentheti. A találmány szerinti eljárással az új (I) általános képletű karbaciklineket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R4, R9, A, W, D és E jelentése az előbbiekben már megadott, a jelenlévő szabad hidroxilcsoport(ok) adott esetben történő megvédése után egy (III) általános képletű halogén-alkánsav-származékkal - ebben a képletben n értéke 1 vagy 3, Hal klórvagy brómatomot és Rs 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy egy alkálifématomot jelent - valamilyen bázis jelenlétében éterezünk; majd a védett hidroxilcsoporto(kat)t felszabadítjuk. A (II) általános képletű vegyületeknek (III) általános képletű halogén-alkánsav-szérmazékokkal végzett reagáltatását 0 °C-100 °C - előnyösen 10 °C-80 °C - közötti hőmérsékleten és valamilyen aprotikus oldószerben, mint dimetil-8zulfoxidban, dimetil-foi mamidban, tetrahidrofuránban vagy ilyen oldószerek elegyében valósítjuk meg. Bázisként az ilyen éterezési reakciókhoz a szakemberek előtt ismert bázisok jönnek tekintetbe, ilyenek például a nátrium-hidrid, a kál um-terc-butilát, a butil-lítium stb. A szabad hidroxilcsoportok funkcionális átalakítását a szakemberek előtt jól ismert módszerekkel végezzük. Az éterjellegű védőcső port bevezetése céljából a vegyületet például dihidropiránnal reagáltatjuk, a reakciót metilén-dikloridban vagy kloroformban végezzük és valamilyen savas kondenzálószert, így például p-toluolszulfonsavat használunk. A dihidropiránt az elméletileg szükséges mennyiséghez képest feleslegben alkalmazzuk, a négyszeres-tízszeres felesleg használata előnyös. A reakció rendes körülmények között 0 °C - -30 °C közötti hőmérsékleten 15-30 perc alatt végbemegy. A funkcionálisan módosított hidroxilcsopcrt(ok) felszabadítását - ami az (I) általános képletű vegyületekhez vezet - ismert módon végezzük. így például az éterjellegű védő- Cíoportok lehasítását vizes oldatban, valamilyen szerves savval, mint ecetsavval, propionsavval, stb. vagy pedig ugyancsak vizes oldatban egy szervetlen savval, mint sósavval végezzük. Az oldhatóság növelése érdekében a reakcióelegyhez célszerűen még egy vízzel elegyedő inert szerves oldószert is adunk; az ilyen célra alkalmas szerves oldószer például egy alkohol, így metanol vagy etanol, továbbá valamilyen éter, így dimetoxi-etán, dioxán vagy tetrahidrofurán lehet. A tetrahidrofurán alkalmazása előnyös. Az éter- 1 ásítást előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. A szililéter-védócsoportok lehasítását például tetrabutil-ammónium-fluoriddal végezzük. Oldószerként például a tetrahidrofurán, a dietil-éter, a dioxán, a metilén-diklo•id, stb. alkalmas. A hasítást előnyösen 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Amennyiben a kiindulási vegyület a prosztán-részben hidroxilcsoporto( kat)t tartalmaz, úgy ez(ek) is reakcióba lép(nek). Ha 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
