196174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 ‘196174 16 aniddal, előnyösen nátrium-cianiddal való reagáltatás útján. Az így kapott nitrilt kezeljük azután erős bázissal, a nitrilcsoport karboxilcsoportté való hidrolizálása és az R2 csoport egyidejű hidrolizise lehasítása céljából. Egy másik lehetséges módszer szerint a (9) általános képletű vegyület észter csoportját először aldehiddé redukáljuk, Wittig-reakciót folytatunk le, majd a homologizált aldehidet hidrolizáljuk és oxidáljuk, végül pedig az így kapott savat bázissal kezeljük az R2 csoport hidrolizálása céljából. Ebben a reakció-sorozatbann a (9) általános képletű észtert a megfelelő alkohollá redukáljuk és ezt oxidáljuk aldehiddé. Az észtert azonban közvetlenül is aldehiddé redukálhatjuk diizobutil-alumínium-hidrid alacsony, például -70 °C hőmérsékleten történő alkalmazása útján. A kapott aldehidet azután a (fenil)jP = = CHOCHa foszfor-iliddel, majd higany-diacetáttal és hidrogén-jodiddal kezoljük, hogy a (14) általános képletű aldehid-homológhoz jussunk. Ezt az aldehidet azután enyhe oxidálószerrel (például a fentebb említett enyhe oxidálószerek valamelyikével) kezeljük és így a megfelelő védett savat kapjuk. Ezt azután valamely erős bázis híg oldatával kezeljük az R2 csoport hidrolizálása céljából. A bázisos hidrolízis reakciókörülményeit az alábbiak során részletesen ismertetjük. Egy harmadik lehetséges eljárás az Arndt-Eistert szintézis alkalmazásán alapul. A (9) általános képletű észtert például savkloriddá alakítjuk oxalil-klorid vagy tioriil-klorid segítségével, majd ebből a savkloridból diazo-metánnal való reagáltatás útján a megfelelő diazo-ketont kapjuk. A diazo-ketont azután ezüst-oxiddal és vizzel való kezelés útján átrendeződési reakciónak vetjük alá és így a homológ savat kapjuk. Ezt a savat azután bázissal kezeljük az R2 csoport hidrolízise céljából, amikoris a (13) általános képletű vegyületet kapjuk. A (9) általános képletű vegyületnek a homológ (13) általános képletű vegyületté való átalakítására előnyösen azt a módszert alkalmazhatjuk, amely szerint először a (9) általános képletű észtert a megfelelő alkohollá redukáljuk, majd az alkohol szulfonil-észterét állítjuk elő és ezt valamely alkálifém-cianiddal reagáltatjuk, az így kapott nitrilt bázisos hidrolízissel alakítjuk át a homológ savvá, amikoris a bázissal szemben labilis R2 csoport egyidejűleg szintén hidrolízist szenved. Az előnyös reakció-sorozat szerint a (9) általános képletű észtert valamely fém-hidrid segítségével, vízmentes körülmények között, előnyösen inert atmoszférában redukáljuk a megfelelő alkohollá. Valamely vízmentes aprotikuB poláris oldószert, például abszolút dietil-étert alkalmazunk reakcióközegként, ehhez száraz inert atmoszférában adjuk a redukálószert, például fém-hidridet, mint líti— um-aluminium-hidridet vagy hasonlót, 2,2-4 ekvivalensnek megfelelő mennyiségben, majd ezután adjuk hozzá az allén-észtert. A reakcióban résztvevő anyagokat előnyösen csökkentett hőmérsékleten, körülbelül 0 °C éB 15 °C közötti hőmérsékleten elegyítjük egymással, majd a kapott oldatot 10-30 percig forraljuk visszafolyatás közben, mindaddig, mig vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel a reakció befejeződését nem állapítjuk meg. A reakció befejeztével a reakcióelegyet ismét lehűtjük 0 “C és 15 °C közötti hómérsékletre és a redukálószer (litium-aluminium-hidrid) feleslegét valamely karbonil-tartalmú vegyülettel, például acetonnal vagy etil-acetáttal reagáltatjuk, mérsékelt elbontás céljából a teljes elbontást azután valamely vizes komplexképzó szer, például kálium-nátrium-tartarát vagy más alumínium-komplexet képező só hozzáadása útján végezzük. A nitril előállítása céljából a fenti módon kapott primer alkoholt először valamely alkilvagy aril-alkil-szulfonil-észterré, például metán-szulfonil-észterré vagy p-toluolszulfonil-észterré alakítjuk át. Az allenil-alkoholt valamely vízmentes poláris szerves oldószerben, például halogénezett alkánban, mint diklór-metánban, diklór-etánban vagy hasonlóban oldjuk, az oldatot valamely vízmentes trialkil-aminnal, mint trietil-aminnal együtt egy reaktor-edénybe visszük. A reaktor-edőnyt száraz nitrogéngázzal öblűjük át, máj 1 a reakcióelegyet körülbelül -40 °C és 25 £C közötti hőmérsékletre hűtjük. A szulfonil-észtert képző reagenst, például metánszulfonil-kloridot valamely vízmentes szerves oldószerben oldjuk és ebben az alakban adagoljak keverés közben a reaktor-edénybe, miközben a reakc.ióelegy hőmérsékletét körülbelül -40 °C és -20 °C közötti, előnyösen -30 °C és -20 °C közötti szinten tartjuk. Az észt árképző reagenst körülbelül kétszeres moláris feleslegben alkalmazzuk. A szulfonil-észtert képző reagens hozzáadásának befejezése után (ami körülbelül 15-30 percet vesz igénybe), a reakcióelegyet -30 °C és -10 JC közötti hőmérsékletre keverjük, mindaddig, míg vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat a reakció befejeződését nem mulatja. A reakció befejeztével a hűtőfürdőt eltávolítjuk és szerves oldószerben előzetesen feloldott trialkil-amint adunk az elegyhez. Ezt kővetően nátrium-hidrogén-karbonát vagy más hasonló bázis vizes oldatát adjuk élénk keverés 1 őzben az elegyhez, az észterképző reagens feleslegének elbontása céljából. \ nitrilt azután valamely alkálifém-cianid, előnyösen kálium-cianid alkalmazásával képezzük. A reakciót valamely poláris oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, inert atmoszférában, 50-120 °C hőmérsékleten, 1 óráig terjedő idő alatt folytatjuk le. Előnyösen vízmentes közegben dolgozunk. A fém-cianidol körülbelül 5-8 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk; először ezt a rea-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
