196173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-hidroxi-tiotérek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 196173 20 hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt szobahőmérsékleten bepároljuk és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Azt eluálást növekedő mennyiségben étert tartalmazó hexánnal végezzük. így sűrűn folyó színtelen olaj alakjában 3-[l(RS),2(SR)-2- -hidroxi-l-(2- nonil-fenil)-hexil-tio]-propionsav-metil-észtert kapunk. IR (kloroformban): 3580, 2960, 2930, 2860, 1730, 1440, 1250 cm'1. Kitermelés: az elméleti érték 87%-a. A fentiekkel analóg módszerrel, az emlí- . tett epoxidnak N-(N-trifluor-acetil-ciszteinil)-glicin-metil-észterrel végzett reagáltatásával N-[S-l(RS),2(SR)-2-hidroxi-l-(2-noníl-fenil)-hex-l-íl-N-trifluor-acetiI-ciszteinil]-glicín-metil-észtert kapunk, sűrűn folyó viszkózus olaj formájában: IR (CH2CI2): 3580, 3380, 2950, 2850, 1740, 1720, 1680, 1520, 1210, 1170 cm"1. Kitermelés: az elméleti érték 46%-a. A kiindulási anyagként használt 1 (RS), 2(RS)-l,2-epoxi-l-(2-nonil-fenil)-hexánt az alábbiakban leirt módon állíthatjuk elő: a) l-(2-Nonil-fenil)-l-hexanol 1,1 g magnéziumforgács, 8 ml tetrahidrofurán és 3 csepp tetraklór-metán keverékét argonatmoszféra alatt keverjük és ehhez hozzáadagoljuk 11 g 2-nonil-bróm-benzolnak (EP-OL 0 123 543) 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatának harmadrészét, majd az elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően 35 perc alatt hozzácsepegtetjük a 2-nonil-bróm~benzol~oldat megmaradt részét és a reakcióelegyet további 2 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk. 15 ml tetrahidrofuránnal történő hígítás után a szuszpenziót -10 °C-ra lehűtjük és részletekben hozzáadagoljuk 4,6 g hexanal 12 ml tetrahidrofuránnal készült és -70 °C-ra lehűtött oldatához. A reakcióelegyet - 70 °C-on végzett 1 órás keverés után 200 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük, majd a szerves réteget elválasztjuk és a vizes réteget háromszor éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, majd szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, ennek során eluálószerként növekedő mennyiségben metilén-dikloridot tartalmazó petrolétert használunk. Ilyen módon színtelen olaj alakjában megkapjuk a kívánt l-(2-nonil-fenil)-l-hexanolt. ír (metilén-dikloridban): 3600, 2960, 2925, 2855, 1465 cm"1. bj l-(2-Non il-tenil)-l-transz-h exén 250 ml toluolban levő 14,4 g l-(2-nonil-fenil)-l-hexanolt és 2 g toluol-4-szulfonsav-monohidrátot vizelválasztó feltét alkalmazása mellett 3 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után a reakcióelegyet két ízben 10%-os (G/V, súly/térfogat) nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ugyancsak kétszer vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepéroljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, mimellett az eluálást hexánnal végezzük. A kívánt l-(2-nonil-fenil)-l-transz-hexént halványsárga színű olaj alakjában kapjuk meg. 7R (metilén-dikloridban): 2960, 2930, 2855, 1465, 970 cm"1. c) 1 ( RS ) ,2(RS )~1,2-Epoxi-l-(2- nonil-fe-nil)-l-hexán 13,6 g l-(2-noníl-fenil)-l-transz~hexén 350 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 15,2 g 85%-os 3-klór-perbenzoesavat adunk és az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet metilén-dikloriddal hígítjuk és két ízben telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, irajd ugyancsak két ízben vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, majd a kapott félig szilárd maradékot hexánban feliszapoljuk és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomás alatt bepéroljuk. Tisztítás céljából a nyers terméket szilikagélen, hexán-éter (97 : 3) eleggyel eluálva kromatcgrafáljuk. így színtelen olajos formájában megkapjuk a kivánt l(RS),2{RS)-l,2-epoxi-l-(2-nanil-fenil)-l-hexánt. IF (metilén-dikloridban): 2960, 2930, 2860, 14 70 cm-1. 4. példa 3-[l(RS),2(SR )-2-Hidroxi-1-(2- dodecil-fenü)-pentil-tio]-propionsav-meti!-észter 2,5 ml 3-merkapto-propionsav-metil-észterból, 4,2 ml trietil-aminból, 3,3 g l(RS), 2(RS)-l,2-epoxi-l-(2-dodecil-fenil)-pentánból és 10 ml metanolból reakcióelegyet készítünk, majd ezt szobahőmérsékleten argonatmoszféra alatt 2 napig keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 45 °C-on vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Az eluálást hexán - etil-acetát (9 : 1) eleggyel végezzük. Ilyen módon színtelen, sűrűn folyó olaj alakjában megkapjuk a 3-[l(RS),2(SR)-2-hidroxi-l-(2- -docecil~fenil)-pentil-tio]-propionsav-raetil-észtert. Kitermelés: az elméleti érték 84%-a. IR (metilén-dikloridban): 3580, 2930, 2855, 1735, 1465, 1440, 1360 cm"1. A kiindulási anyagként használt 1(RS), 2(R3)-l,2-epoxi-l~(2-dodecil~fenil)-pentánt például a következőkben leírt módon állítjuk elő: a) cisz- és transz-2-(l-Dodecenil)-brómbenzol 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
