196173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-hidroxi-tiotérek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 196173 28 ±5,4° (0,185 súly/térfogat %-os oldat kloroformban). Kitermelés: az elméleti érték 52%-a. A kiindulási anyagként használt 1(RS), 2{RS)-l,2-epoxi-l-(3-nonil-fenil)-hexánt például az alábbiakban leirt módon állíthatjuk elő: a) l-(3-Nonil-fenil)-l-hexanol A 3. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon dolgozunk, de 3-nonil-bróm-benzolból (lásd: EP-OL 0 123 543) és hexanalból indulunk ki. így színtelen olajos anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet. IR (metilén-dikloridban): 3590, 2920, 2930, 1465 cm-1. b) l-(3-Nonil-fenil)-l-transz-hexén Az l-(3-nonil-fenil)-l-hexanolt a 3. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon a cím szerinti vegyületté dehidratizáljuk. IR (metilén-dikloridban): 2960, 2920, 2850, 1470, 970 cm'1. c) l(RS),2(RS)-l,2-Epoxi-l-(3-nonil-fenil)-hexán Az l-(3-nonil-fenil)-l-transz-hexént a 3. példa c) pontja szerinti reakciónak vetjük alá és így világossárga színű olaj alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet. 13. példa N-[S-1 (S),2(R)-2-Hidroxi-l-(3-nonil-fenil)-hexil-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin nátriumsó és ennek 1(R),2(S)~ -sztereoizomerje A megfelelő észtert a 2. példában leírtakkal analóg reakciónak vetjük alá és Így megkapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja: 145-146 °C. Kitermelés: az elméleti érték 40%-a. Ezzel teljesen analóg módon állitjuk elő az l(R),2(S)-észterból kiindulva az N-[S-l(R),2(S)-2-hidroxi-l-(3-nonil-fenil)-hexil-N-trifluor-acetil-ciszteinilj-glicin- nátriumsót, melynek olvadáspontja: 129-130 °C. Kitermelés: az elméleti érték 80%-a. 14. példa 3-[3 (RS),4( SR)-4-Hidroxi-l -(2-n onil-fenil)-l-transz-oktén-3-il-tio]-propionsav--metil-észter 822 mg 3(RS),4(RS)-3,4-epoxi-l-(2-nonil-fenil)-l-transz-oktén, 0,5 ml 3 merkapto-propionsav-metil-észter, 10 ml metanol és 1 ml trietil-amin elegyét 18 óra hosszat szobahőmérsékleten argongáz-atmoszféra alatt keverjük. Ezután az elegyet a 4. példában leírtakkal analóg módon feldolgozzuk és igy színtelen olajos anyag formájában megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: az elméleti érték 73%-a IR (metilén-dikloridban): 3580, 2960, 2930, 2860, 1735, 1465, 1435, 1360 cm'1. A kiindulási anyagként használt 3(RS), 4(RS)-3,4-epoxi-l-(2-nonil-fenil)-l-transz-oktént példának okáért a következő elöirat szerint lehet előállítani: a) 2-Nonil-benzaldehid Argonatmoszféra alatt 3,4 g magnéziumforgácsot 3 csepp tetraklór-metánt tartalmazó 25 ml tetrahidrofuránban keverünk és ehhez hozzáadjuk 22 g 2-nonil-bróm-benzol-35 ml tetrahidrofuránnal készített oldatának egyharmadát, majd az elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően 1 óra leforgása alatt hozzácsepegtetjük a 2- -nonil-bróm-benzol-oldat megmaradt részét és az így kapott reakcióelegyet 2 óra hoszszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet 40 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk, majd azt külső jeges hűtőfürdövel kb. 5 °C-ra lehűtjük és 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 20 ml tetrahidrofuránban oldott 11,6 ml dimetil-formamidot. Szobahőmérsékleten végzett 1 órás keverés után a reakcióelegyet 250 ml telített ammónium-klorid-oldatra öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist három Ízben éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, szárítjuk és bepái'oljuk. A kapott maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, ennek során eluálószerként növekedő mennyiségben metilén-dikloridot tartalmazó petrolétert használunk, igy halványsárga színű folyadék alakjában megkapjuk a kívánt 2-nonil-benzaldehidet. IR (metilén-dikloridban): 2920, 2850, 1695, 1600 cm'1. b) 2-Nonil-benzil-alkohol 9,3 g 2-nonil-benzaldehid 150 ml metanollal készített oldatához keverés közben részletekben 0,57 g nátrium-bór-hidridet adunk 15 perc leforgása alatt. A keverést még további 30 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk és a maradékot éterrel felvesszük. A szerves fázist jéghideg 0,2 n sósavval és vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, amit szilikagélen végzünk, növekedő mennyiségben étert tartalmazó petroléterrel. Ilyen módon halványsárga színű olaj alakjában 2-nonil-benzil-alkoholt kapunk. ÍR (metilén-dikloridban): 3600, 2925, 2855, 1000 cm-1. r> 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
