196172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(2-hidroxi-alkil)aminosav származékok valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 196172 12 génatomot jelent, és R4, R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő, (VIII) általános képletül alkilező- vagy acilezószerrel - a képletben R3 jelentése az (I) és (II) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező (a hidrogénatom kivételével) és Z jelentése halogénatóm, tozil-oxi-, acil-oxi-csoport vagy valamilyen hasonló kilépő csoport - redukálunk, előnyösen indifferens szerves oldószerben, adott esetben nyomás és olyan segédbázis alkalmazásával, amely az acilezószerrel vagy alkilezőszerrel és az R8 csoporttal kompatibilis, raimellett acilezöszerként (IX) vagy (X) általános képletü szerves izocianátok "vagy izotiocianátok is számításba jönnek, az említett képletekben Rn jelentése a (I) és (II) általános képletekkel kapcsolatban megadottakkal megegyező. (VIII) általános képletü alkilezószerként például a következők alkalmazhatók. Diazo-metán, dimetil-szulfát, klór-metán, bróm-metán, jód-metán, klór-etán, bróm-etán, jód-etán, klór-propán, bróm-propán, jódpropán, allil-klorid, allil-bromid, klór-bután, bróm-bután, jód-bután, mimellett a klór- és brómvegyületeket célszerűen alkálifém-jodidok, különösen nátrium-jodid jelenlétében alkalmazzuk. (VIII) általános képletü acilezöszerként például a következő savkloridok és -anhidridek jönnek számításba: Ecetsav-klorid, -anhidrid, propionsav-klorid, -anhidrid, vajsav-klorid, -anhidrid, valeriánsav-klorid, -anhidrid, izovaleriánsav-klorid, -anhidrid, kap' ronsav-klorid, -anhidrid, önatantsav-klorid, -anhidrid, kaprilsav-klorid, -anhidrid, pelargonsav-klorid, -anhidrid, kaprinsav-klorid, -anhidrid, undekánsav-klorid, -anhidrid, dodekánsav-klorid, -anhidrid, tridekánsav-klorid, -anhidrid, tetradekánsav-klorid, -anhidrid, pentadekánsav-klorid, -anhidrid, hexa' ’ dekánsav-klorid, -anhidrid, heptadekánsav"-klorid, -anhidrid, oktadekánsav-klorid, -an’ hidrid, olajsav-klorid, -anhidrid, linolsav-klorid, -anhidrid, nonadekánsav-klorid, -anhidrid, eikozánsav-klorid, -anhidrid, klór-hangyasav-metil-észter, klór-hangyasav-etil-észter, klór-hangyasav-propil-észter, klór-hangyasav-izopropil-észter, klór-hangyasav-allil-észter, klór-hangyasav-butil-észter, klór-hangyasav-pentil-észter, klór-hangyasav-hexil-észter, klór-hangyasav-heptil-észter, klór-hangyasav-oktil-észter, klór-hangyasav-nonil-észter, klór-hangyasav-decil-észter, klór-hangyasav-undecil-észter, klór-hangyasav-dodecil-észter, klór' -hangyasav-tridetil-észter, klór-hangyasav' -tetradecil-észter, klór-hangyasav-pentade' cil-észter, klór-hangyasav-hexadecil-észter, " klór-hangyasav-heptadecil-észter, klór-han'gyasav-oktadecil-észter, klór-hangyasav-ole" il-észter, klór-hangyasav-linolil-észter, klór" -hangyasav-nonadecil-észter, klór-hangya” sav-eikozil-észter, klór-hangyasav-benzil“-észter, dimetil-karbamidsav-klorid, etil-me-til-karbamidsav-klorid, dietil-karbamidsav-klorid. (IX) és (X) általános képletü acilezöszerként például a kővetkezők alkalmazhatók: Metil-izocianát, metil-izotiocianát, etil-izocianát, etil-izotiocianát, propil-izocianát, propil-izoliocianát, allil-izocianát, allil-izotiocianát, butil-izocianát, pentil-izocianát, hexil-izocianát, heptil-izocianát, oktil-izocianát, nonil-izocianát, decil-izocianát, undecil-izocianát, dodecil-izocianát, tridecil-izocianát, tetradecil-izocianát, pentadecil-izocianét, hexadecil-izocianát, heptadecil-izocianát, oktadecil-izocianát, oleil-izocianát, linolil-izocianát, nonadecil-izocianát, cikozil-izocianát. Hidrogénatomtól eltérő, (VIII) általános képletü acilezószerrel reagáltatunk, anyagként vagy indifferens szerves oldószerben, adott esetben segéd-bázis alkalmazásával, mimellett acilezöszerként értelemszerűen a (IX) és (X) 'általános képletü izocianátok vagy izotiocianátok is számításba jönnek, és a keletkező (XI) általános képletü vegyületeket - a képletben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a (II) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező -, valamilyen közömbös szerves oldószerben egy (VI) általános képletü alkilezőszerrel kezelünk. A találmány kiterjed az N-(2-hidroxi-alkil)-aminosavakat és ezek (I) és (II) általános képletü származékait tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására is. Mint említettük, a találmányunk szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek in vitro az egér-leukémia L 1210 sejtjei telepképzó‘désének gátlásában jó proliferációs és cito'toxikus antitumor-hatékonyságot mutatnak. 'Például, a fentiekben említett kísérleti 'módszernél, 1 pg/ml-nél kisebb koncentráció esetében a leukémia-sejt-telepek kifejlődését több, mint 90%-al sikerült meggátolni. Ez az antiproliferativ, tumorsejt növekedését gátló hatás összevethető az ismert, cis-Platin elnevezésű gyógyszerével. A kísérletben a legkisebb, már proliferáció-gátló koncentráció például 1 ng/ml. A proliferációs gátló hatásra általános koncentráció-tartományként (kísérlet, mint 'fent) például 1 ng/ml-től 10 pg/ml-ig terjedő mennyiség jön számításba. A találmány szerinti vegyületek a következő betegségek esetén javallhatók: neoplázia, rosszindulatú betegségek. Kontraindikáció: ismeretlen, esetleg terhesség. A gyógyszerészeti készítmények általában 25-4000 mg, előnyösen 100-1000 mg találmány szerinti aktív komponenst vagy komponenseket tartalmaznak. A beadás például kapszulák, kúpok, kenőcsök, zselék, krémek alakjában vagy folyékony alakban történhet. Folyékony alkal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
