196171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etanolamin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
29 196171 30 szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 138- 140 °C. Elemanalizis eredmények a C18H22N2O5.-H3PO-í.0,5H2O.0,4CzH5OH összegképlet alapján: számított: C = 48.1%, H = 6.1%, N = 5.9%, P = 6.5%; talált: C = 47.8%, H = 6.15%, N = 5.85%, P = 6.4%. 11. példa (i) 12-[2-(5-/3,5-Bisz(fenil-metoxi)-fenil/-2- -oxo-3-oxazolidinil)-etoxiJ-fenil}-acetamid 0,68 g l,l'-karbonil-diimidazol 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 50 °C-on, nitrogénatmoszférában _1,0 g {2—[2— -(/2-(3,5-bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid 7 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, kevert oldatához adjuk. Az elegyet 18 órán át keverjük, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, 2 x 25 ml vízzel, majd 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott fehér, szilárd anyagot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást metilénklorid, etanol és 0,88 g/cm3 sűrűségű ammóniaoldat kezdetben 150 : 8 : 1, majd 100 : 8 : 1 arányú elegyével végezzük. 0,30 g cím szerinti terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 145- 146 °C. (ii) {2-[2-(/2-(3,5-Bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2- -hi droxi-e til/-amino)-e toxi ]-íenil}-acetamid 40 mg (i) lépésben kapott termék 0,8 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és 1,6 ml etanollal készült szuszpenzióját 60 °C-on 8 órán át keverjük. Az etanolt elpárologtatjuk és a visszamai'adó oldatot 3 x 5 ml etil-acetátta) extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Fehér, szilárd anyagot kapunk, melyet FCC eljárással tisztítunk, az eluálást metilén-klorid, etanol és 0,88 g/cm3 sűrűségű ammóniaoldat 100 : 8 : 1 arányú elegyével végezzük. 5 mg cím szerinti terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, amelynek fizikai állandói azonosak a 7. példa termékéével. 12. példa (i) N-propil-{2-[2-(/2-(3,5-Bisz/fenil-wetoxi/-fenil)-2-hidroxi-etil/-/fenil-metil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid 3,0 g 15. köztitermék 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatét és 0,87 g 1,1-karbonil-diimidazolt nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverünk. Hozzáadunk 0,316 g n-propil-amint, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 21 órán át keverjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és petroléter 1 : 1 arányú elegyével végezzük. 1,3 g cim szerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rt értéke 0,25, 1 : 1 arányú etil-acetát-petroléter eleggyel futtatva. ( ii) N-pi'opil-{2-[ 2-(/2-(3,5-Dihidroxi-fe-nil)-2-hidroxi~etil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid 1,24 g (i) lépésben kapott termék 50 ml vízmentes etanollal készült oldatát 400 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiuinkatalizátor felett hidrogénezzük. A katalizátort hyflo-n át szűrjük és az etanolos szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagéilel (Merck 7747) töltött rövid oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást etilacetát és izopropanol 7 : 3 arányú elegyével végezzük. 187 mg cim szerinti terméket kapunk, fehér bab formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,35, 7 : 3 arányú etil-acetát-izopropanol futtatóelegyet használva. NMR-spektrum (Dí-metanol): 0,88 (3H, t, CK2CH2CT3), 1,51 (2H, ra, CH2CR2CH3), 2,75-2,90 (2H, ABX AB része, CH(OH)C7/2N), 3,13 (2H, t, C//2CH2CH3), 3,22 (2H, m, NHCW2CH2), 3,48 (2H, s, ArCHzCO), 4,11 (2H, t, NHCH2CT2O), 4,67 (2H, dd, NHCH2CT/OH), 6,1-7,3 (7H, m, aromások). 13. példa ( i) 2-hidroxi-fenil)-propënőét 16,42 g /3-(2-hidroxi-fenil)-propénsav és 0,1 ml 18 mól/1 koncentrációjú kénsavoldat 100 ml metanollal készült oldatát 70 órán át \ isszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, majd szűrjük. 10,9 g halványbarna szilárd anyagot kapunk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot 2 x 50 ml diklór-metán és 50 ml 1 mól/1 koncentrációjú vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldat között megosztjuk, 4,7 g oldhatatlan anyagot kapunk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,90 g világos barna szilárd anyagot kapunk. A három kapott anyagmenyryiséget egyesítve összesen 18,5 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 133- 137 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
