196171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etanolamin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 196171 24 Vizet adunk hozzá, és a szuszpenziót 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 50 ml vízzel, majd 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és petroléter elegyéból, kristályosítjuk. 8,37 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 121- 123 °C. (ii) (2-[2-(/2- ( 3,5-Dihidroxi-fenil)-2--hidroxi-etil/-amino)-etoxiJ-fenil'}-acetamid-hemifumarát 8,13 g (i) lépésben kapott terméket 850 ml vízmentes etanolban 2,0 g szénhordozós palládiumkatalizátor felett hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A 4,0 g maradékot 30 ml vízmentes etanolban oldjuk és 30 ml vízmentes etanolban oldott 670 mg fumársavat adunk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük, etil-acetátból kristályosítjuk és metanol-etanol elegyből átkristályosítjuk. 2,39 g piszkosfehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 110-115 °C (bomlás közben). A fenti anyag 1 g-ját vízmentes etanolban szuszpendáljuk, leszűrjük és 70 °C-on vákuumban szárítjuk. 650 mg cím szerinti vegyületet kapunk, piszkosfehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 212- 213 °C (bomlás közben). Elemanalizis eredmények a (CisH22N205)2.—C4H4O4 összegképlet alapján: számított: C = 59.4%, H = 6.0%, N = 6.9%; talált: C = 59.1%, H = 5.9%, N = 6.6%. 3. példa {2-[2-(/2-(3,5-Bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2--hidroxi-etil/-/fenil-metil/-amino)-etoxiJ--fenil}-acetamid 0,1 g 10. köztitermék 2 ml terc-butanollal készült, kevert oldatához 0,2 g finomra porított kálíum-hidroxidot adunk, és az elegyet keverés közben 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet 15 ml telitett nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, és 3 x 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Halványsárga gumit kapunk, melyet FCC eljárással tisztítunk, az eluálást toluol, etanol és 0,88 g/cm3 sűrűségű ammóniaoldat 79 : 19 : 2 arányú elegyével végezzük. Halványsárga, üveges anyagot kapunk, melyet dietil-éterrel eldörzsölünk. 20 mg cím szerinti terméket kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 120-121 °C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,5, 79 : 20 : 1 arányú toluol-etanol-0,88 g/cm3 sűrűségű ammóniaoldat futtatóelegyet használva. 4. példa (i) R(-)-ûc- (Bróm-metil)-3,5-bisz( fenil-metoxi)-benzil-alkohol 8 g l-(3,5-bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2- -bróm-etanon 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 60 °C-on, nitrogénatmoszférában 4,9 g 9-bora-biciklo(3.3.1)nonánból és 7 ml (+)-oc~pinénből frissen készített alpin-boránhoz adjuk. Az oldatot egy éjszakán át keverjük, majd egy hétvégén keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. 4 ml acetaldehidet adunk hozzá és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml dietil-éterben oldjuk és 2,6 ml etanolamint adunk hozzá. Az elegyet 0 °C-on 15 percen át keverjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 10 g halványsárga gumit kapunk, melyet FCC eljárással tisztítunk, az eluálást toluollal végezzük, majd az anyagot dietil-éterböl kristályosítjuk és dietil-éter-hexán elegyből átkristályositjuk. 3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 81 °C. (ii) R(-)-(3,5-Bisz/fenil-metoxi/-fenil)-oxirán 3,3 g (i) lépésben kapott termék, 1,5 g kálium-karbonát, 40 ml metanol és 30 ml víz elegyét 1 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A metanolt elpárologtatjuk és a maradékot 2 x 40 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen gumi formájában. (iii) R(-)-{2-[2-(/2-(3,5-Bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2-hidroxi-etil/-/fenil-metil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid 2,5 g (ii) lépésben kapott termék és 1,8 g 4. köztitermék 40 ml metanollal készült oldatát egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Újabb 0,4 g 4. köztiterméket adunk hozzá, és az oldatot 24 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot dietil-éter és etil-acetát elegyével eldörzsöljük. 1,9 g fehér, szilárd anyagot’ kapunk. A szürletet bepároljuk és a maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást dietil-éterrel eldörzsölve 1,0 g fehér, szilárd anyagot kapunk. A fenti frakciókat egyesitjük 450 mg fehér, szilárd anyaggal, melyet másik kísérletben ugyanezzel a módszerrel állítunk elő, és etil-acetát-dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. 3,0 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 94-95 °C. fi 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
