196170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(1,3-dioxo-1,3-propán-diil)-diimino]-bisz-benzoesav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 •diiminoj-biszbenzoesavat és 0,73 g, 4,38 mmól 3,4- -dimetoxi-benzaldehidet 8 ml száraz piridinben viszszafolyás mellett 16 órán át forralunk. A piridin eltávolítása után az elegyhez vizet adunk, majd jéghűtés mellett 10%-os vizes ammóniával meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A vizes fázist 1 n hidrogén-klorid-oldattal jéghűtés mellett megsavanyítjuk. A keletkező szilárd anyagot az elegyből kiszűrjük és vízzel mossuk. A kapott nyersterméket THF-ban oldjuk, és szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 1% ecetsavat tartalmazó 1:1 arányú benzol-etil-acetát elegyet alkalmazunk. Az eluátum szedésének kezdetén a szennyezéseket eltávolítjuk, majd a kívánt vegyületet tartalmazó eluátumot összegyűjtjük. Az eluátumból az oldószert lepároljuk, a visszamaradó részhez vizet adunk. A keletkező kristályokat kiszűrjük, és vízzel mossuk. Ilymódon 43%-os hozammal 0,614 g cím szerinti terméket nyerünk halványsárga szilárd anyag formájában. A kapott terméket metanol, víz elegyből átkristályosítva 0,462 g kristályt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 213-214 °C. Rp 0,19 [etil-acetát—benzol= 1:1 (1% ecetsavtartalmu)]. IR (KBr, cm'1 ): 3500 (-CONH-), 2300-3200 (-COOH), 1680 (-CONH-). 'H-NMR (DMSO-dé, ő): 12,0 (s, 1H, CONH), 11,80 (s, 1H, CONH), 8,7-6,9 (m, aromás hidrogén). MS (tji/e): 472 (M+-18). 7. Példa 2,2’-[[l,3-dioxo-2-(4-metil)-fenil-metilén-l,3--propándiilj-diiminoj-biszbenzoesav előállítása [26. vegyület] 1.0 g 2,92 mmól 2,2’-[(l,3-dioxo-l,3-propán-diil> -düminoj-biszbenzoesavat és 0,54 g, 4,38 mmól 4- -metil-benzaldehidet 12 ml száraz piridinben visszafolyás mellett 16 órán át forralunk. A piridin eltávolítása után az elegyhez 30 ml vizet adunk, majd jéghűtés mellett 10%-os vizes ammóniával meglúgosítjuk. Az elegyet éterrel mossuk, majd a vizes fázist 1 n hidrogén-klorid-oldattal jéghűtés mellett megsavanyítjuk, és a kiváló szilárd anyagot kiszűrjük, majd vízzel mossuk. A kapott anyagot metanol, víz elegyből átkristályosítva 42%-os hozammal 539 g cím szerinti terméket nyerünk fehér kristályos anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 230—233 °C. Rp 0,25 [etil-acetát-benzol= 1:1 (1% ecetsavtartalmu)]. IR (KBr, cm'1): 3450 (CONH), 3300-2200 (COOH), 1680 (CONH). 1H-NMR (DMSO-de, 6): 12,0 (s, 1 H, CONH), 11,7 (s, 1H, CONH), 2,3 (s, 3H, CH3), 8,7-7,0 (m, aromás hidrogén). MS (m/e): 426 (M+—18). 8. Példa 2,2,-[[l,3-dioxo-2-(4-nitro)-fenil-metilén-1,3-propándiil]-diimino]-biszbenzoesav előállítása [36. vegyület] 1.0 g, 2,92 mmól 2,2’-[l,3-dioxo-l,3-propándiil)-diimino]-biszbenzoesavat és 0,66 g, 4,38 mmól 4-nitro-benzaldehidet 12 ml száraz piridinben visszafolyás mellett 16 órán át forralunk. Ezután a píridint ledesztilláljuk, majd az elegyhez 30 ml vizet adunk és jéghűtés mellett 10%-os vizes ammóniával meglúgosítjuk, majd éterrel mossuk. A vizes fázist 1 n hidrogén-ldorid-oldattal megsavanyítjuk és a kiváló kristályokat kiszűrjük, majd vízzel mossuk. A kapott szilárd anyag THF-ban csak részlegesen oldódik, így az anyagot ebben oldva egy oldható és egy nem-oldható részre különíthető el. Minthogy a nem-oldható rész vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal egy foltot adott, az oldható részt oszlopkromatográfiás eljárással tisztítottuk. Eluensként 1% ecetsavtartalmú 1:1 arányú etil-acetát:benzol elegyet alkalmazunk. Az eluátum szedésének kezdetén a szennyezéseket eltávolítjuk, majd a kívánt terméket tartalmazó eluátumot összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk róla. A visszamaradó részhez vizet adva kristályokat nyerünk. A kapott kristályokat kiszűrjük és vízzel mossuk. Ezt a kristályos anyagot és az előzőekben a THF-ban oldhatatlan anyagot egyesítve 64%-os hozammal 884 mg cím szerinti terméket nyerünk fehér kristályos anyag formájában. Ezt metanol, THF, víz elegyből átkristályosítva 642 mg terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 275—276 °C. Rf= 0,23 [etil-acetát—benzol= 1:1 (1% ecetsavtartalmu)]. IR (KBr, cm'1): 3540 (-CONH-), 3300-2200 (COOH), 1680 (-CONH-). 'H-NMR (DMSO-d6, Ő): 12,1 (s, 1H, CONH), 11,6 (s, 1H, CONH), 8,8-7,1 (m, aromás hidrogén), MS (m/e): 457 (M*-18). 9. Példa 2,2’-[[ 1,3-dioxo-2-(2-tienil)-metilén-l,3- -propándiil]-diimino]-biszbenzoesav előállítása [40. vegyület) 1,0 g, 2,92 mmól 2,2’-[(l,3-dioxo-l,3-propándíil> -diiminoj-biszbenzoesavat és 0,49 g, 4,38 mmól 2-tiofén-aldehidet 8 ml száraz piridinben visszafolyás mellett 16 órán át forralunk. A piridin eltávolítása után az elegyhez vizet adunk, jéghűtés mellett 10%-os vizes fázist jéghűtés mellett 1 n hidrogén-klorid oldattal megsavanyítjuk, és a kiváló kristályokat kiszűrjük, majd vízzel mossuk. A kapott kristályos anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó eluátumot összegyűjtjük. Az eluátumból az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk. A keletkező kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ilymódon 57%-os hozammal 0,730 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott terméket metanol, víz elegyből átkristályosítva 0,602 g halványsárga kristályos anyagot kapunk. A kapott termék olvadáspontja 213-215 °C. Rf= 0,35 [etil-acetát—benzol= 1:1 (1% ecetsavtartalmu)]. IR (KBr, cm'1): 3450 (-CONH-), 3300-2300 (COOH), 1680 (-CONH-). 1 H-NMR (DMSO-d6, ő): 12,0 (s, 2H, CONH), 8,7-7,0 (m, aromás hidrogén). MS (m/e): 418 (M - -18). 196,170 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
