196170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(1,3-dioxo-1,3-propán-diil)-diimino]-bisz-benzoesav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 19$, 170 47. 1.6,16 R1 3,4<CH30)2-CeH3 H 2,2’-COOCH3 157-158 84 48. 1,4,17 l-metil-2-pirrolil H 2,2’-COOCH* 157-158 23 49. 1,4,11 \ C.H,H 2,2-COÖNa 283 87 50. 1,4,12,15 C= / H R1 \ H-C-c«h5-H 2,2,-COOH 234-236 76 / H Megjegyzések az 1. táblázathoz: *i: Ez a vegyület a 14. számú vegyület hidrolizálásával is előállítható, *2 : Ez a vegyület a 24. számú vegyület metilezésével és a kapott észter hídrolizálásával is előállítható. *3 : Ez a vegyület a megfelelő NH-vegyület metilezésével és a kapott, észter hídrolizálásával is előállítható. 18. Példa A megfelelő dimetil-észter (51. vegyület) előállítása 2,2’-[(l ,3-dioxo-2-fenil-mctilén•1,3-propándiil)-diimino ]-biszbenzoe savból (11. vegyület] A benzaldehidből és a 2,2’-[(l,3-dioxo-l,3-propándiil)-diimlno]-biszbenzoesavból 72%-os hozammal előállított 3,0 g, 6,97 mmól 11. vegyület oldatához 1,92 g, 13,9 mmól vízmentes kálium-karbonátot, majd 9 ml száraz dimetil-formamidot (DMF) adunk. A kapott oldathoz 2,37 g, 1,04 ml, 16,7 mmól metil-jodidot adunk. A kiváló szilárd fehér csapadékot további 20 ml száraz DMF hozzáadásával feloldjuk. Az oldatot 60 °C hőmérsékleten 50 percig keverjük, majd a reakcióelegyet 300 ml jeges vízbe öntjük. Az oldatot ezután etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd a szerves fázist vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatból az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó viszkózus sárga anyagot izopropil-éterből kristályosítjuk. Ilymódon 91%-os hozammal 2,9 g cím szerinti terméket nyerünk halványsárga szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 110-111 °C. Rf=0,62 (benzol—éter 9:1, szilikagél), IR (KBr.cm 1): 3300,1700,1605. ’H-NMR (CDCIa, 5): 11,9 (s, 1H, -CONH-), 11,2 (s, 1H, -CONH-), 6,9-9,0 (m, 14H, aromás hidrogén, vinil hidrogén), 3,9 (s, 3H, -COOCH3), 3,6 (s, 3H, -COOCHj). 2Q 19. Példa ■ Az 51. számú vegyület előállítása 2,2«-fenil-etenilidén-bisz(3,1 -benzoxazin-4-on)-ból [52. vegyület] 25 a) Az (52) vegyület előállítása 2,0 g, 4,65 mmól 11. vegyületet 200 ml száraz benzolban szuszpendálunk, majd 2,59 ml, 18,60 mmól trifluor-ecetsavanhidridet adunk hozzá. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten keverve körülbelül 10 perc alatt halvány sárgásbarna oldatot nye- 30 rünk. 1 óra múlva az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist egymást követően 1 n hidrogén-klorid-oldattal, vízzel, 4%-os nátrium-hidiogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, majd magnéziumáé -szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert lepárol<3° juk és a visszamaradó anyagot izopropil-éter hozzáadásával kristályosítjuk. Ilymódon 91%-os hozammal 1,67 g 52. vegyületet nyerünk fehér szilárd anyag formájában.-A kapott termék olvadáspontja 214-215 40 ÏR (KBr, cm'1 ): 1760 (CO). lH-NMR (CDClj, ő): 8,33-7,20 (m, aromás hidrogén, vinil hidrogén). A fenti reakcióban trifluor-ecetsavanhidrid helyett oxalil-kloridot és DMF-t, DCC-t és DMAP-t vagy 2-klór-N-metil-piridinium-jodidot és trietil-amint al- 45 kalmazva ugyancsak az 52. vegyületet nyerjük, b) Az (51) vegyület előállítása 0,15 ml, 3,81 mmól száraz metanol 15 ml száraz benzolos oldatához jéghűtés mellett lassan hozzácsepegtetünk 1,66 ml, 2,79 mmól, 1,'678 mól/l-es n-hexános n-butil-lítium-oldatot. Az oldatot az 00 adagolás befejezése után szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. A kapott LiOCH3 oldathoz hozzáadunk 500 mg, 1,27 mmól előzőek szerint előállított 52. vegyületet, majd az elegyet visszafolyás mellett 30 .percig forraljuk. A reagáltatás befejezése után az oldó-55 13
