196168. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-naftalin-származékok előállítására
1 2 terhez jutunk. Ugyanezt a vegyületet elő lehet állítani úgy is, hogy az 5-oxo-6-bróm-származék karbonílcsoportját hidroxilcsoporttá redukáljuk, majd hipobrómossavat kihasítsu a/. 5,6-telítetlen származékhoz jutunk. Ezt a telítetlen vegyületet m-klór-perbenzocsavval vagy más, alkalmas reagenssel etanol jelenlétében oxidálva az 5-etoxi-6-hidroxi-származékhoz jutunk, amelyet savval kezelve dl-2-benzil oxi-ó-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsavmetil-észtert kapunk. A 6-oxo-származékot ezután ammónium-acetát és nátrium-cianobórhidrid alkalmazásával a 6-amino származékká alakítjuk. A 6- -amino-származékot ezután a fent leírt módon alakíthatjuk tovább olyan (I) általános képlet-ű vegyületté, ahol R2 és R3 jelentése egyaránt alkilcsoport. Egy további eljárásban, amelyben a reakciólépések sorrendje kissé eltér a fentitől, eljárhatunk úgy, hogy a dl-2-benziloxi-6-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-metil-észtert nyomás alatt, metanolban ammóniával reagáitatjuk és így a megfelelő dl -1 -karbamoil-benziloxi-6-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naftalint kapjuk. Ezt a vegyületet palládium-katalizátor jelenlétében közvetlenül hidrogénezhetjük, így eltávolíthatjuk a benzilcsoportot, és ezáltal olyan (I) általános képletéi vegyülethez jutunk, ahol R2 és R3 jelentése egyaránt hidrogénatom. Egy másik módszer szerint a benziloxi-származékot nátrium-cianobórhidrid jelenlétében valamely 1—3 szénatomot tartalmazó aldehiddel alkilezhetjük, és így dl -1 - -karbamoil-benziloxi-6-dialkil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalinhoz jutunk, amelyet palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezve olyan (I) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R2 és R3 jelentése inetil-, etil- vagy n-propil-csoport. Nyilvánvaló, hogy a fentiekben leírt reakciókat módosíthatjuk olymódon, hogy a karbamoilcsoportot nem a reakciósor utolsó lépéseként, hanem már az elején kialakítjuk, és a többi szükséges reakciót a karbamoil-származékon végezzük el. Egy további módszer szerint a 2-benziloxi-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l -karbonsav-észtert hidroxil-amin-hidroklorid segítségével oximmá alakíthatjuk, és az oximot valamely aril-szulfonil-kloriddal acilezhetjük. Az acil-oximot bázissal átrendezve az 5-oxo-6-amino-származékhoz jutunk. Ezt a vegyületet azután a megfelelő 5-hidroxi-származékká redukálhatjuk. Ezután az ainínocsoportot kívánt esetben nátrium-cianobórhidrid jelenlétében valamely aldehiddel alkilezhetjük. Végül a benzilcsoportot és az 5-hidroxil-csoportot palládium-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezés útján egyidejűleg eltávolíthatjuk. Az így kapott észter ammonolízise útján olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 és R3 jelentése alkilcsoport. Egy további eljárásban olyan azido-naftalin-karbort sav-észterből indulunk ki, amely orto-helyzetben benziloxicsoportot tartalmaz, és ebből úgy jutunk el a dl-l-karbamoil-2-hidroxi-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalinhoz, hogy először szabad savat készítünk, ebből savkloridot, majd amidot. Ezután az azidocsoportot aminocsoporttá redukáljuk, és végül dcbenzilezés útján állítjuk elő a szabad 2-hidroxil■csoportot tartalmazó származékot. A fenti leírásban a 6-amino-csoport alkilezését csak olyan eljárással szemléltettük, amelynek során szimmetrikus dialkil-származékok (R2=R3«= = metil-, etil- vagy n-propil-csoport) keletkeznek. Ha (I) általános képletű monoalkil-származékokat vagy aszimmetrikus dialkil-származékokat kívánunk előállítani, akkor az alábbi módon járunk el. Először a 6-amino-csoportot monoalkilezzük olymódon, hogy fölöslegben vett nátrium-cianobórhidrid jelenlétében az amint molárisán azonos mennyiségű aldehiddel reagáitatjuk. Az így kapott vegyületet debenzilezzük és amidáljuk, ezáltal olyan (II általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R és R‘ közül az egyiknek a jelentese hidrogénatom és ugyanakkor a másiknak a jelentése karbamoilcsoport, továbbá R2 és R3 közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom és ugyanakkor a másiknak a jelentése meil-, etil- vagy n-propil-csoport. Az aldehiddel és cianobórhidriddel végzett reakciót ezután újra elvégezhetjük, kívánt esetben a szekunder amint valamely más aldehiddel reagáltatva, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 és R3 jelentése egymástól eltérő, és jelentésük így egymástól függetlenül metil-, etil- vagy n-propil-csoport. Ahol a találmány szerinti eljárás egyes változatainak fenti leírásában meghatározott vegyületekkel szemléltettük az egyes reakciólépéseket, akkor ezt úgy értelmezzük, hogy adott esetben használhatunk más, alkalmas vegyületeket is. így pl. ha észtercsoportként metil-észtercsoportot adunk meg, ez egyben azt is jelenti, hogy más észtercsoportokat is használhatunk, amelyek hasonló módon reagálnak, és végeredményben a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmasak. Hasonló módon alkalmazhatunk más, egymással egyenértékű reagenseket és reakciókörülményeket is. (pl. oldószer, hőmérséklet és más hasonló tényezők). A találmány szerinti eljárást az alábbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa dl-2-Hidroxi-6-dimetil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-metil-észter-hidroklorid a) lépés 8,9 g, az irodalomban leírt módon [Chem, Pharm. Bull., 25, 2999 /1977/] előállított 2-benziloxi-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-nafta!in 1-karbonsav-metil-észtert feloldunk 150 ml metanol és 150 ml tetrahidro-furán elegyében. Az oldathoz hozzáadunk 9,6 g piridinium-perbromid-hidrobromidot és a reakcióelegyet körülbelül 3 órán át keverjük. Ezután vízzel hígítjuk és a vizes elegyet kloroformmal kirázzuk. A kloroformos részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így maradékként dl-2-benziloxi-5-oxo-6-bróm-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ezt feloldjuk 200 ml dimetil-formamid és 5 ml ecetsav elegyében. Az oldatot körülbelül 0 °C hőmérsékletre hűtjük és hozzáadjuk 4 g nátrium-azid 40 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet hűtés mellett körülbelül 4 órán át keverjük, majd körülbelül 0—5 °C hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. Utána vízzel hígítjuk és a vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid oldattal mossuk.és megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva maradék196.168 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
