196166. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új guanidinium-aszparaginát származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 196.166 belül 415 mg. 4. példa Hatóanyagként 50 mg N-(D)- [2-(2,6-dikJór-fenil-aniino)-fenil]-acetil -aszparaginsav-L-arginin-só-trihidrátot tartalmazó tablettákat a következőképpen állíthatunk elő: összetétel (1000 tablettára számítva) Hatóanyag 50,0 g laktóz 155,0 g burgonya-keményítő 150,0 g zselatin 25,0 g talkum 50,0 g magnézium-sztearát 15,0 g szilícium-dioxid (kolloid) 10,0g etanol a szükséges mennyiség. A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és 292 g burgonya-keményítővel, a keveréket a zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük, és egy szitán keresztül granuláljuk. Szárítás után hozzákeverjük a burgonya-keményítő maradékát, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a kolloid szilícium-dioxidot, és a keveréket 600 mg egyedi tömegű tablettákká préseljük, amelyek a fent megadott mennyiségű hatóanyagot tartalmazzák. A dózisok finomabb beállítása céljából a tablettákat osztóvonallal is elláthatjuk. 5. példa Hatóanyagként 100 mg N-(D)- [2-(2,6-diklór-fenil-amino)-fenilJ-acetil -aszparaginsav-L-agrinin-só-tríhidrátot tartalmazó, és lakk-réteggel bevont tablettákat a következőképpen állíthatunk elő: összetétel (1000 tablettára számítva) Hatóanyag 100,00 g laktóz 90,00 g kukorica-keményítő 50,00 g talkum 7,50 g kalcium-sztearát 3,50 g hidroxí-propil-metil-cellulóz 2,36 g sellakk 0,64 g víz a szükséges mennyiség diklór-metán a szükséges mennyiség A hatóanyagot, a laktózt és 40 g kukorica-keményítőt összekeverünk, 15 g kukorica-keményítőből és vízből melegítés közben előállított keményítőcsirizzel megnedvesítjük és granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, és hozzákeverjük a kukorica-keményítő maradékát, a talkumot és a kalcium-sztearátot. Az így kapott keveréket 280 mg egyedi tömegű tablettákká préseljük, és a tablettákat a hidioxi-propil-metil-celluióz és sellak diklór-metánnal készült oldatával bevonjuk. A lakk-bevonatú tabletták végső tömege: 300 mg. 6. példa 350 mg N-(D)- [2-(2,6-diklór-fenil-amino)-feniI]-acetil -aszparaginsav-L-argínin-só-trihidrátot tartalmazó, két részből álló zselatin kapszulákat a következőképpen állíthatunk elő: összetétel (1000 kapszulára számítva) Hatóanyag 350,00 g mikrokristályos cellulóz 30,00 g nátrium-lauril-szulfát 2,00 g 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 magnézium-sztearát 8,00 g A nátrium-lauril-szulfátot egy 0,2 mm nyílásméretű szitán hozzászitáljuk a fagyasztva szárított hatóanyaghoz, és ezt a két összetevőt 10 percen át alaposan összekeverjük, ezután a mikrokristályos cellulózt egy 0,9 mm nyílásméretű szitán keresztül hozzászitáljuk a keverékhez, és az alapos összekeverést további 10 percig folytatjuk. Végül a magnézium-sztearátot egy 0,8 mm nyílásméretű szitán az előzőleg kapott keverékhez szüáljuk, majd további 3 perces keverés után a keveréket 390—390 nig-os részletekben 0 jelzésű (hosszúkás), két részből álló zselatinkapszulákba töltjük. 7. példa Hatóanyagként 100 mg N-(D)- [2-{2,6-diklór-fenil-amino)-fenil]-acetii -aszparaginsav-L-arginin-só-trihidrátot tartalmazó pezsgőtablettákat a következőképpen állíthatunk elő: összetétel (1000 dózisegységre számítva): Hatóanyag 100,00 g citromsav, vízmentes 500,00 g nátrium-hidrogén-karbonát, granulált 525,00 g nátrium-karbonát, vízmentes 375,00 g narancs-aroma, természetes 5,00 g nátrium-benzoát 95,00 g Az összetevőket összeőröljük és a keveréket egy nagynyomású tablettázó présen 1,6 g egyedi tömegű tablettákká préseljük. 8. példa Hatóanyagként 100 mg N-(D)- [2-(2,6-kiór-fenil-amino)-fenií]-acetil -aszparaginsav-L-arginin-só-trihidrátot, mint egyszeri dózist tasak formájú kiszerelésben tartalmazó készítményeket a következőképpen állíthatunk elő: összetétel (1000 dózisegységre számítva) Hatóanyag 100,00 g citromsav, vízmentes 140,00 g citromlé, fagyasztva szárított 90,00 g citrom-aroma, természetes 1,00 g nátrium-karbonát 30.00 g nátríum-szaccharin 5,00 g Az összetevőket — adott esetben etanol segítségével végzett granulálás után — polietilén-tasakokba töltjük, egy-egy tasak 0,65 g készítményt tartalmaz. 9. példa 46,64 g L-arginint 300 ml vízben oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten, kevertetés közben 550 g D-N- [2-(2,6-dik!ór-fenil-amino)-fenil]-acetiJ -aszparagin-savat adunk. A kevertetést 30 percen át folytatjuk, a tiszta oldatot aceton/szárazjég fürdőben megfagyasztjuk és ezután liofilizáljuk. A maradékot, a D-N- [2-(2,6-diklór-fenil-emino)-fenil]-acetil -aszparaginsav-L-arginín-só-trihidrátot — amelynek jellemzői: — fehér, amorf por, op.: 155—165 °C (bomlik), — oldhatósága vízben, 20 °C-on 25 tömeg% — nagyvákuumban, P2O5 fölött 90 °C-on való szárítással a vízmentes D-N- [2-(2,6-diklór-fenil-amino)-fenílj-acetil -aszparaginsav-L-argininsóvá alakítjuk. 5
