196163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 piai rezonancia adatai az 1 cl) példa szerint előállított termék megfelelő értékeivel azonosak. A fenti eljárásnál a bróm-vegyület helyett a megfelelő jód-vegyíiletet is felhasználhatjuk, amelyet a bróm-vegyületből az lclliii) példában ismertetett eljárással analóg módon vízmentes acetonban nátrium-jodiddal történő reagáltatással állítunk elő. 0,93 g 3-etinil-benzoesav-metil-észter, 1,32 g l-jód-9-(tercierbutil-difenil-szilil-oxi)-7E-tetradecén-2,5-diin és 0,17 g réz(l)cianid reakciójával 0,59 g olajos terméket kapunk, amelynek spektroszkópiai rezonancia adatai megegyeznek az 1 cl) példa szerint előállított termék megfelelő értekeivel. d) 3-( 11 ’-hidroxi-hexadec-9’E-én-l ’,4’,7’-triin-r-il)-benzoesav-metil-észter 1,34 g, az le) példa szerint előállított terméket száraz nitrogén-atmoszférában 15,5 ml 2%-os metanolos klór-hidrogén-oldattal elegyítünk és szobahőinérsékelten teljes oldódásig keverjük (DC: n-hexán/ /éter 1:1). Az oldatot etil-acetáttal hígítjuk és egymásután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk cs bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton 1:1 arányi! n-hexán/éter eleggyel tisztítjuk. 0,59 g cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR (CDCI3): 0,67-1,80 (m, 11H), 3,07- -3,50 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,97-4,27 (m, 1H), 5,37-6,27 (m, 2H), 7,07-8,07 (m, 411). 2. példa 3-( 11 ’-hidroxi-hexadeka-1 ’Z,4'Z,7’Z,9’E-tetraén-1 ’-il)-benzoesav-metil-észter 0,29 g, az 1. példa szerint előállított terméket 8 ml vízmentes etanolban oldunk, 0,1 ml frissen desztillált kinolint adunk hozzá, majd 0,095 g, kalcium-karbonátra lecsapott palládium (5% palládiumtartalom, ólommal mérgezett ,,LindIar”-katalizátor) jelenlétében hidrogénezzük. Szobahőmérsékleten és normál nyomáson lassan 55 ml hidrogént vesz fel, majd a hidrogénfelvétel leáll. A katalizátort leszűijük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon (kovasavgél 60, 0,063-0,020 mm) kromatografáljuk és 1:1 arányú n-hexán/éter eleggyel eluáljuk. 0,22 g terméket kapunk, amelyet HPLC úton, 85:15 arányú metanol-víz eleggyel szétválasztunk. 0,14 g cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR (CDCI3): 0,57-1,63 (m, 11H), 1,60 (s, 1H), 2,60-3,10 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,80-4,17 (m, 1H), 5,00-6,53 (m, 8H), 7,15-7,85 (m, 4H). 3. példa 3-01 ’-hidroxi-hexadeka-1 ’Z,4’Z,7’Z,9’E-tetraén-l’-il)-benzoesav 0,10 g, a 2. példa szerint előállított termék 1 ml metanollal és 1 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához 1,08 ml vizes lítium-hidroxid-oldatot (1 mól/ /liter) adunk (DC: éter). A reakcióelegyet 18 óra múlva vákuumban messzemenően bepároljuk, a maradékot 2 ml vízzel hígítjuk, jegesvizes hűtés közben híg sósávval pH 3—4 értékre savanyítjuk és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,086 g cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR (CDCla): 0,43-1,73 (m, 11H), 2,12- -3,13 (m, 4H), 3,83-4 37 (m, 1H), 4,90-6,17 (m, 8H), 6,77-8,10 (m,4H). 4. példa 3-(l 1 ’-ciklohexil-11 ’-hidroxi-undec-9’-én-l’,4 ’,7 ’-triin-1 ’-il)-benzoesa v-metil-észter a) 5-ciklohexil-5-oxo-3E-pentén-l-in Az „A” referencia példával analóg módon 15,88 g (2-ciklohexil-2-oxo-etil)-foszfonsav-dimetil-észter, 38,8 ml n-butil-lítium-oldat és 3,06 g propiolaldehid (75%-os toluolos oldat) reakciójával 7,78 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. 'H-NMR (CDClj): 1,07-2,10 (m, 10H), 2,20- -2,77 (m, 1H), 3,31 (d, 1H), 6,53-6,77 (m, 2H). b) 5-ciklohe xil-5-hidroxi-3E-pentén-1 -in A „B” referencia példával analóg módon 7,62 g 5-ciklohexil-5-oxo-3E-pentén-l-in, 117,5 ml metanolos cérium(III)klorid-oldat (0,4 mól/liter) és 1,78 g nátrium-bór-hidrid reakciójával 7,06 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. 'H-NMR (CDCI3): 0,65-2,03 (m, 11H), 1,60 (s, 1H), 2,87 (d, 1H), 3,77-4,05 (m, 1H), 5,43-6,43 (m,2H). c) 5-ciklohexil-5-(tercier butil-difenil-szilil-oxi)-3E-pentén-l-in Az la) példában ismertetett eljárással analóg módon 6,95 g 5-ciklohexil-5-hidroxi-3E-pentén-l-in, 13,2 ml tercier butil-difenil-klór-szilán és 3,46 g imidazol reakciójával, oszlopkromatografálás és 7:3 arányú petroléter-éter eleggyel végzett eluálás után 13,80 g cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR (CDCI3): 0,65-1,90 (m, llH), 1,10 (s, 9H), 2,75 (d, 1H), 3,77-4,07 (m, 1H), 5,07-6,30 (m, 2H), 7,13-7,70 (m, 10H). d) 1 -p-toIuol-szulfonil-oxi)-9-ciklohexil-9-(tercier butil-difenil-szilil-oxi)-7E-nonén-2,5-diin Az lb) példában ismertetett eljárással analóg módon 4,84 g, a 4c) példa szerint előállított termék, 12 ml frissen készített tetrahidrofurános etil-magnézium-bromid-oldat (1,25 mól/liter) és 7,10 g l,4-bisz(p-toluol-szulfoniloxi)-2-butin reakciójával 3,23 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. 'H-NMR (CDCI3): 0,67-1,90 (m, 11H), 1,06 (s, 9H), 2,40 (s, 3H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,77-4,03 (m, 1H), 4,67 (t, 2H), 5,03-6,15 (m, 2H), 7,10-7,83 (m, 14H). e) 3-( 11 ’-ciklohexil-11 ’-(tercier butil-difenil-szilil-oxi)-undec-9’E-én-l ’,4’,7’-triin-r-il)-benzoesav-metil-észter Az lel) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,60 g 3-etinil-benzoesav-metil-észter, 12 ml frissen elkészített tetrahidrofurános etil-magnézium-bromid-oldat (0,83 mól/liter), 0,23 g réz(I)bromid és 3,13 g, a 4d) példa szerint előállított termék reakciójával 1,59 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. 'H-NMR (CDCI3): 0,67-1,83 (m, 20H), 3,13— -3,43 (m, 4H), 3,73-4,00 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 5,05-6,15 (m, 2H), 7,05-8,03 (m, 14H). f) 3-fl 1 ’-ciklohexil-1 l’-hidroxi-undec-9’E-én-r,4’- 7’-triin-l-il)-benzoesav-metil-észter 1,23 g, a 4e) példa szerint előállított terméket a 196.163 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
