196159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás afidikolin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Merck Art. 9385 típusú szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Az eluátumot 32 mi-es frakciókba gyűjtjük. A 10-24. frakciót egyesítjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. 3,82 g 17-(l-/Dimetil-amino/-naftalin-5- -szulfonil-oxi)-3a, 160,18-trihidroxi-afidikolánt kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában. A terméknek nincs éles olvadáspontja, és 255 °C fölött bomlik. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6 ^ecetsav-d*, 90 MHz): 1,38 (1H, d, J=7,5 Hz), 1,77 (2H, m), 2,33 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,72 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,28 (2H, s), 6,55 (1H, széles s), 6,57-7,0 (2H, AB-q, M2 Hz), 7,1 (6H, s), 9,13 (3H, s) és 9,37 (3H, s). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (II) általános képletű afidikolin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására — a képletben Rl hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot és R2 hidroxilcsoportot vagy metilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy csak egyikük lehet hidroxilcsoport, R3 formilcsoportot, hidroxi-metil-csoportot vagy -C1I20-C0-R6 általános képletű csoportot jelent, cs az utóbbi képletben R6 fenilcsoportot vagy legföljebb 9 szénatomos fenil-alkil-csoportot képvisel, vagy R2 és R3 együtt -O-CO-OCHj - csoportot alkot, R4 hidroxilcsoportot jelent, és R5 jelentése formilcsoport, azido-metil-csoport, •(CH2Y-3OH általános képletű hidroxi-alkil-csoport, -CHR7OH általános képletű csoport, amelyben R7 1—3 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, vagy -CH20-C0-0R5 általános képletű csoport, amelyben Rs fenilcsoportot, legföljebb 9 szénatomos fenil-alkil-csoportot, piperidinilcsoportot vagy (Ili) általános képletű N-szubsztituált piperidinilcsoportot jelent, és a (III) általános képletben R6 legföljebb 9 szénatomos fenil-alkil-csoportot képvisel, vagy (V) általános képletű csoport, amelyben m 0 és 4 közötti egész számot jelent, R9 hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkilcsoportot, 10 szénatomos karbociklusos arilcsoportot, legföljebb 9 szénatomos fenil-alkil-csoportot, legföljebb 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot vagy RfiO-CO- általános képletű csoportot képvisel, és az utóbbi képletben R9 jelentése a fenti, és R10 hidrogénatomot vagy legföljebb 6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R9 és R10 a közbezárt nitrogénatommal együtt egy nitrogénatomot vagy egy nitrogénatomot és egy oxigénatomot tartalmazó hattagú heterociklusos gyűrűt alkot, vagy -CH,0-S02R13 általános képletű csoport, amelyben R13 fenilcsoportot, tolilcsoportot, karboxi-fenil-csoportot vagy adott esetben legföljebb 6 szénatomos dialkil-amino-csoporttal szubsztituált naftilcsoportot jelent, vagy, R4 és R5 együtt -0-CH2 - vagy -0-C0-0CH2 - csoportot alkot, azzal a feltétellel, hogy ha R1 hidrogénatomot, RJ és R4 hidroxilcsoportot és R3 hidroxi-metil-csoportot jelent, R5 jelentése csak hidroxi-metil-csoporttól eltérő lehet —, azzal jellemezve, hogy a) R3 helyén hidroxi-metil-csoportot és/vagy R* helyén -(CH2)j-3OH általános képletű hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyültek előállítása során a megfelelő, az R3 és/vagy R5 csoportban terc-butil-dimetil-szilil-oxi-csoportot hordozó (II) általános képletű vegyületeket hidrolizáljuk, vagy b) Rs és/vagy R3 helyén formilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítása során a megfelelő, R3 és/vagy R5 helyén lúdroxi-metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket oxidáljuk, vagy c) R5 helyén -CHR7OH csoportot (a képletben R7 legföljebb 3 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent) tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén a megfelelő, R5 helyén formilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket R7Li általános képletű lítium-vegyületekke! — a képletben R7 jelentése az itt megadott — reagáltatjuk, majd a kapott lítiumvegyületet vízzel kezeljük, vagy d) iv helyén -CH2 0-S02 -R13 általános képletű csoportot (a képletben R13 jelentése a tárgyi körben megad att) tartalmazó (II) általános képletű vegyüietek előállítása esetén a megfelelő, R5 helyén hidroxi-metil csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket R,3-S02-Z általános képletű vegyületekkel — a képletben R1 3 jelentése a fenti és Z halogénatomot jelent — reagáltatjuk, vagy e) Rs helyén azido-metil-csoportot tartalmazó (II) á'talános képletű vegyületek előállítása esetén a megfelelő, R5 helyén legföljebb 4 szénatomos alkán-szulfonil-oxi-metil-csoportot vagy benzol-szulfonil-oxi-metil- vagy toluol-szulfonil-oxi-metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket alkálifém-azidokkal reagáltatjuk, vagy f) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R4 és R5 együtt -0-CH2- csoportot képez, a megfelelő, R5 helyén legföljebb 4 szénatomos aikán-szulfonil-oxi-metil-csoportot, benzol-szulfonil-oxi-metil-csoportot vagy toluol-szulfonil-oxi-metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket lúgos anyaggal kezeljük, vagy g) R5 helyén 2-hidroxi-etil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén a megfelelő (II) általános képletű vegyületeket, ame’yekben R4 és R5 együtt -OCH2- csoportot képez, n-butil-lítiummal és 1,3-ditiánbó) levezetett anionnal reagáltatjuk, a kapott terméket hidrolizáljuk, majd a kapott terméket alkálifém-bórhidriddel reagáltatjuk, vagy I ) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R3 és/vagy Rs CH20-C0- -OR6 általános képletű csoportot, és az utóbbi képletben R6 legföljebb 9 szénatomos fenil-alkil-csoportot jelent, a megfelelő, R3 és/vagv R5 helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket R60-C0-Z általános képletű vegyületekkel — a képletben R6 jelentése az itt megadott és Z halogénatomot jelent — reagáltatjuk, vagy i) olyan (II) általános képletű vegyületek előáll!; tása esetén, amelyekben R5 fenoxi-karbonil-oxi-metil-csoportot jelent vagy R4 és R5 együtt -O-CO-OCH2 - csoportot képez, a megfelelő, R4 helyén hidroxilcsoportot és Rs helyén hidroxi-metil-csoportot taitalnrazó (II) általános képletű vegyületeket C6H50-C0-Z általános képletű vegyületekkel — a képletben Z halogénatomot jelent — reagáltatjuk, vagy j) R5 helyén (VIII) általános képletű csoportot -196.159 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
