196159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás afidikolin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 arányú tetrahidro-furán/víz elegy keverékéhez keverés közben 0,1634 g, a fentiek szerint előállított közbenső termék 2 ml tetrahidro-furánna! készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd 0 °C-ra hűtjük, és 0,20 g (0,00526 mól) nátrium-bórhidrid 1 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyet Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrjük, és a szilárd szűrőlepényt egymás után kétszer 10 ml etil-acetáttal és kétszer 10 ml vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 100 ml vízzel hígítjuk, és négyszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 10 g Merck Art. 9385 típusú szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányű etil-acetát/metanol elegyet használunk. Az eluátumot 1 ml-es frakciókba gyűjtjük, és a frakciókat vékonyrétegkromatográfiásan elemezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott fehér, szilárd maradékot 1 ml 9:1 térfogatarányú etil-aceáít/metanof elégyből kristályosítjuk. 0,053 g 185—187 °C-on olvadó fehér, lemezes kristályokat kapunk. A termék kis mintáját etil-acet útból átkristályosítjuk. 187—188 “C-on olvadó 3a,16/3,18-trihidroxi-17-(hidroxi-meti!)-afidikolánt kapunk. 11. és 12. példa 6,76 g (0,02 mól) afidikolin 100 ml vízmentes piridinnel készített oldatához, keverés és jéghűtés közben, a levegő nedvességtartalmának kizárásával (szárítócső) 3 részletben, 30 perc alatt 7,15 ml (8,58 g, 0,05 mól) klórhangyasav-benz.ii-észtert adunk. Az. oldatot 1,5 órán át jégfürdó'n állni hagyjuk. Az elegy - hez 5 ml perjődsavat adunk, és a piridint 0,1 Hgmm nyomáson, szárazjéggel hűtött csapda felhasználásával lepároljuk. A maradékot 100 ml vízzel és 100 ml etil-acetáttal összerázzuk, és a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, négyszer 25 ml 1 n vizes sósavoldattal, majd 7-es pH- értck eléréséig 25—25 ml vízzel mossuk, és nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékhoz 50 ml kloroformot adunk. Az oldatot vákuumban körülbelül 20 ml végtérfogatra bepároljuk, ekkor az oldatból szilárd anyag válik ki. Az elegyhez 50 ml 1:1 térfogatarányű kloroform/ /petroléter (forráspont-tartomány: 60—80 °C) elegyet adunk, a kapott elegyet szűrjük, és a szilárd maradékot háromszor 10 ml fenti összetételű oldószer-elegygyel mossuk. 6,23 g 17-(Benzil-oxi-karbonil-oxi)-3a,- 16/3,18-trihidroxi-afidikolánt (11. példa) kapunk. NM 1<-spektrum vonalai (CDC!3+D20, 90 MHz): 2,64 (511, s), 4,85 (211, s), 5,97 (2H, s), 6,35 (1H, széles s), 6,44-6,84 (2H, AB-q, J=10,8 Hz), 9,04 (311, s) cs 9,32 (311, s). A fenti kristályosítási műveletben kapott anyalúgokat egyesítjük, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot Merck Art. 9385 típusú sz.ilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 1:1 térfogatarányú etil-acctát/tolnol elegyet használunk, és az eluátumot 25 ml-es frakciókba gyűjtjük. A 9—11. eluátumfrakciót egyesítjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Színtelen, gumiszerű anyagként 1,05 g 17,18-bisz(benz.il-oxi-karbonil-oxi)-3a,l 6/5-dihidroxi-afidikolánt (12. példa) kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDCl3+D20, 90 MHz): 2,62 (10H, s), 4,84 (4H, s), 5,7-6,1 (2H, AB-q, J= = 9,9Hz), 5,97 (2H, s), 6,38 (1H, széles s), 9,05 (3H, s) és 9,09 (3H, s). A fenti kromatográfiás műveletben kapott 21—35. eluátumfrakciót egyesítjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. További 1,01 g mono-benzil-oxi-karbonil-oxi-vegyületet kapunk. 13. és 14. példa 0,3432 g (0,00102 mól) afidikolin 15 ml vízmentes piridinnel készített oldatához keverés és jéghűtés közben, 15 perc alatt 0,157 g (0,127 ml, 0,001 mól) klórhangyasav-fenil-észtert adunk, eközben az elegyet szárítócsővel védjük a levegő nedvességtartalmától. A reagens beadagolása után az elegyhez 1 ml vizet adunk, és az. oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 25 Merck Art 9385 típusú szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Az eluátumot 5 ml-es frakciókba gyűjtjük. A 14—21. eluátumfrakciót egyesítjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. 0,085 g 3a,16j3,]8-Trihidí0xj-17-(feni]-oxi-karbonil-oxi)-afidiko]ánt (13. példa) kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC1j*D20, 90 MHz): 2,4-2,9 (5H, m), 5,83 (2H, s), 6,30 (IH, széles s), 6,42-6,80 (2H, AB-q, J=11,7Hz), 9,0i (3H, s), 9,30 (3H, s). A fenti kristályosítási műveletben kapott anyalűgot vákuumban bepároljuk. A maradékot 5 ml toluolban oldjuk, és az oldatot 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az. oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot éterből kristályosítjuk. 0,073 g 221—225 °C-on olvadó afidikolin-16/3, ]7-monokarbonátot kapunk. A termék kis mintája etil-acetátos átkristályosítás után 226—226,5 °C-on olvad. 15. példa 3,4 g (0,01 mól) afidikolin 50 ml vízmentes piridinnel készített oldatához keverés és jéghűtés közben, 1 ml-es részletekben, 1 óra alatt 4 nil l-(ben/.íl-OXÍ-karboni!)-4-(klór-karbonil-oxi)-piperidint adunk. A reagens beadagolása közben az elegyet szárítócsővel védjük a levegő nedvességtartalmától. Az oldatot 1 Hgmm nyomáson, szárazjég-híítésű csapda felhasználásával bepároljuk, és a maradékot 100 ml etil-acetáttal és 100 ml vízzel összerázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az. oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 250 g Merck Art. 9385 típusú szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3:2 térfogatarányú etil-acetát/toluol elegyet használunk. Az eluátumot 20 ml-es frakciókba gyűjtjük. A 45—97. eluátumfrakciót egyesítjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Viaszos, szilárd anyagként 4,8 g 17-( 1 - -/benzil-oxi-karbonil/-piperidin-4-iloxi-karbonil-oxi)-3a,16(3,18-trihidroxi-afidíkolánt kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13, 90 MHz): 2,64 (5H, s). 4,88 (2H, s), 5,24 (Ili, hétvonalas multiple»), 5,99 (2H, s), 6,07-6,30 (2H, m), 6,35 (1H, széles s), *D2 O: 6,5-7,1 (4H, m), 9,04 (3H, s) és 9,32 (3H, s). 196.159 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
