196159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás afidikolin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány szerinti 0 eljárásvátlozatban lúgos anyagként például lúgos ioncserélő gyantát, így erősen bá/ikus ioncserélő gyantát, alkálifém-hidridet, így nátriuni-hidridet vagy alkálifémül-6 szénatoinos)-alkoxidot, így kálium-terc-butoxidot használhatunk fel. Amennyiben lúgos anyagként ioncserélő gyantát alkalmazunk, a reakciót rendszerint oldószer. például vizes 1—3 sz.énatomos alkanol, így vizes metanol jelenlétében végezzük. Ha lúgos anyagként hidridet vagy alkoxidot alkalmazunk, a reakciót általában oldószer, például éter, így dietil-éter vagy tetrahidro-furán jelenlétében hajtjuk végre. A találmány szerinti g) eljárásváltozat első lépését szerves oldószeres, például tetrahidro-furános közegben végezzük. A második lépésben bórhidridként például nátrium-bórhidridet használhatunk fel. A találmány szerinti k) és n) eljárásváltozat során a kiindulási anyagot hidrogénátvivő katalizátor, például csontszénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében hidrogén-gázzal kezeljük. A reakciót szerves oldószerben, például legföljebb 3 szénatomos alkanolban (így etanolban) vagy legföljebb 8 szénatomos alkil-alkanoátban (így etil-acetátban), szobahőmérsékleten, atmoszférikus vagy annál kissé nagyobb nyomáson végezzük. A találmány szerinti 1) eljárásváltozatban savhalogenidként például savkloridot vagy savbromidot, savanhidridként pedig szimmetrikus vagy vegyes anhidrideket használhatunk fel. A vegyes anhidrideket ismert módon állíthatjuk elő. A reakciót szerves oldószer, például piridin jelenlétében végezhetjük. A találmány szerinti o) eljárásváltozatban hidrolizálószerként például sósavat vagy' trifluor-ecetsavat használhatunk fel. A reakciót viszonylag nagy menynyiségű víz és szerves oldószer elegyében, vagy igen kis mennyiségű vizet tartalmazó szerves oldószerben (például dietil-éterben) hajthatjuk végre. A találmány szerinti m) eljárásváltozat során a reakciót rendszerint szerves oldószer, például piridin jelenlétében végezzük. A (II) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit ismert módon állíthatjuk elő. A kiindulási anyagként felhasznált afidikolint az 1,331.520. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő. A további kiindulási anyagok előállítását a példákban ismertetjük. A (II) általános képletű vegyületek vírusellenes hatását in vitro körülmények között, Herpes simplex vírussal szemben határoztuk meg. A vegyületek tumorgátló aktivitását in vitro körülmények között patkány hepatokarcinőma sejttenyészeten mértük. A gátló koncentrációk értékeit (/ug/ml egységekben) az I. táblázatban közöljük. I. táblázat A pclda Gátló koncentráció sorszáma llapatokarcinóma sejttenyészet Herpesvirus 3. 3,3 4. 1 0,04 5. 5 5 6. 0,5 0,014 7. 0,25 U 9. 0,25 0,14 10. '10 5 11. 12. 0,5 I 0,2 13. 1 0,04 14. 0,33 0,04 15. 1 0,2 16. 3,3 5 17. 0,33 0,04 18. 1 0,2 21. 0,25 0,014 22. 0,25 0,2 23. 1 0,2 Afidikohn 0,1 0,24 In vivo körülmények között végzett kísérletek eredményei szerint a (11) általános képletű vegyületek az egér C26 vastagbél tumort 25—200 mg/kg-os dózisban gátolják. A vegyületek a hatásos dózisban semmiféle toxikus mellékhatást nem fejtenek ki. A 21. példa szerint előállított vegyület egér C2 6 vastagbél tumorral szemben hatásos dózisa például 75 mg/ /kg i.p., ebben a dózisban semmiféle toxikus tünetet nem észleltünk. A (11) általános képletű vegyületeket — a képletben R1, R5, R3, R4 és R5 jelentése a fenti — vagy azok g\ ógyászatilag alkalmazható sóit a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények például orálisan, parenterálisan vagy rektálisan adagolható gyógyszerformák lehetnek. Az orálisan adagolható gyógyászati készítmények például dózisegységek, így tabletták vagy kapszulák lehetnek, amelyeket adott esetben nyújtott vagy késleltetett hatóanyag-felszabadulást biztosító formában is kikészíthetünk. A gyógyászati készítmények továbbá injekciós készítmények, így steril, injektálható oldatok vagy szuszpenziók, valamint kúpok lehetnek. A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A vegyületeket az afidikolánra hivatkozva neveztük meg, az afidikolan-gyíírűrendszer számozását a (X) képleten mutatjuk be (lásd még J.C.S. Chem. Comm, 1026 /1972/). Amennyiben egyebet nem közlünk, a „vákuumban” megjelölésen körülbelül 1599,6 Pa nyomást (vízsugár-vákuumot) értünk. Az NMR spektrumok esetén a kémiai eltolódásokat ^ skálán tüntet-2 g 17-(N-/terc-butoxi-karbonol/-glicil-oxi)-3a,16(3,- 18-trihidroxi-afidikolánt tízszeres mennyiségű vizes metanolban 1 n vizes sósavoldattal kezelünk, majd a reakcióelegyből lepároljuk az oldószer főtömegét, és a maradékot fagyasztva szárítjuk. Fehér, szilárd termékként 48%-os kitermeléssel 17-gliciloxi-3a ,18(3,- 18-trihidroxi-afidikolán-hidrok!oridot kapunk. NMR-spektrum vonalai (piridin-d5, 90 MHz): 2,71 (kb. 10H, széles s, DjO-dal kicserélhető), 5,43 (2H, s), 5,60 (2H, s), 6,05 (1H, széles s), 6,11-6,50 (2H, AB-q, J= 11,7 Hz), 9,01 (3H, s) és 9,21 (3H, s). 2. példa 0,20ö7 g (0,000362 mól) 17,18-bisz(terc-butil-196.159 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
