196159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás afidikolin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új homociklusos vegyületek előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek az afidikolin származékai, amelyek DNS-tartalmú vírusokkal szemben gátló hatást fejtenek ki, és gátolják egyes daganatok növekedését. Az (I) képletű afidikolin ismert vegyület, amely Cephalosporium aphidicola, Nigrospora sphaeruca és Harziella entomophilla fermentációjával állítható elő. Ismert az is (lásd az 1.331.520. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírást), hogy ez a vegyület visszaszorítja a mitózist, DNS-tartalmú vírusokkal, például Herpes simplex és Vaccinia vírusokkal szemben gátló hatást fejt ki, és az eddig végzett állatkísérletes vizsgálatok szerint egyes daganatokkal szemben ígéretes növekedésgátló hatással rendelkezik. A találmány szerint a (II) általános képletű új afidikolin-származékokat és azok gyógyászatílag alkalmazható sóit állítjuk elő — a képletben Rl hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot és R2 hidroxilcsoportot vagy metilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy csak egyikük lehet hidroxilcsoport, R3 formilcsoportot, hidroxi-metil-csoportot vagy -CHjO-CO-R6 általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben R6 fenilcsoportot vagy legföljebb 9 szénatomos fenil-alkii-csoportot képvisel, vagy R2 és R3 együtt -O-CO-OCHj - csoportot alkot, R4 hidroxilcsoportot jelent, és R5 jelentése formilcsoport, azido-metil-csoport, -^CHj)! J OH általános képletű hldroxi-alkil-csoport, -CHR7OH általános képletű csoport, amelyben R7 1—3 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, vagy -CH20-C0-0R* általános képletű csoport amelyben R" fenilcsoportot, legföljebb 9 szénatomos fenil-alkil-csoportot, piperidinilcsoportot vagy (III) általános képletű N-szubsztituált piperidinilcsoportot jelent, és a (III) általános képletben R6 legföljebb 9 szénatomos fenil-alkil-csoportot képvisel, vagy (V) általános képletű csoport, amelyben m 0 és 4 közötti egész számot jelent, R9 hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkilcsoportot, 10 szénatomos karbociklusos arilcsoportot, legföljebb 9 szénatomos fenil-alkil-csoportot, legföljebb 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot vagy R6 O-CO- általános képletű csoportot képvisel, és az utóbbi képletben R6 jelentése a fenti, és R10 hidrogénatomot vagy legföljebb 6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R9 és R! 0 a közbezárt nitrogénatommal együtt egy mtrogénatomot vagy egy nitrogénatomot és egy oxigénatomot tartalmazó hattagú heterociklusos gyűrűt alkot, vagy -CH2 0- -SOjR13 általános képletű csoport, amelyben R13 fenilcsoportot, tolilcsoportot, karboxi-fenil-csoportot vagy adott esetben legföljebb 6 szénatomos dialkil-amino-csoporttal szubsztituált naftilcsoportot jelent, vagy R4 és Rs együtt -0-CII2- vagy -O-CO-OCII2- csoportot alkot, azzal a feltétellel, hogy ha R1 hidrogénatomot, R2 és R4 hidroxilcsoportot és R3 hidroxi-metil-csoportot jelent. R5 jelentése csak hidroxi-metil-csoporttól eltérő lehet. A (II) általános képletű vegyületek alapváza számos aszimmetriacentrumot tartalmaz, ennek megfelelően a vegyületek az egyes képviselői diasztereoizomerek formájában képződhetnek. Ilyenek például azok a vegyületek, amelyekben az Rs csoport legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaz, így7 például R1 1-hidroxi-etil-csoportot jelent. Az egyedi díasztereoizomereket ismert módszerekkel, például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás úton választhatjuk el egymástól. A (II) általános képletű vegyületek előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben R1 hidrogénatomot, R2 és R4 hidroxilcsoportot, R3 hidroxi-metil-csoportot és Rs glicil-oxi-metil-, piperidin-4-il-oxi-karbonil-oxi-metil-, 7-(N-morfolino)-n-buriril-oxi-metil-, m-karboxi-benzol-szulfonil-oxi-metil- vagy 5-(dimetil-amino)-naftalin-szulfonil-oxi-metil-csoportot jelent, valamint a felsorolt vegyületek gyógyászatiig alkalmazható sói. Kiemelkedően előnyös az Rl helyén hidrogénatomot, R2 és R4 helyén hidroxilcsoportot, R3 helyén hidroxi-metil-csoportot, és R5 helyén glicil-oxi-metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület és e vegyület gyógyászatiig alkalmazható sói. A megfelelően bázikus (II) általános képletű vegyüli tek gyógyászatiig alkalmazható aniont szolgáltató szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval vagy citromsavval képezett sóikká alakíthatók. A megfelelően savas (II) általános képletű vegyületek sói gyógyászatiig alkalmazható szervetlen bázisokkal képezett sók, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-sók, alumíniumsók, vagy gyógyászatiig alkalmazható szerves bázisokkal, így trimetil-aminnal, trietil-aminnal, etanol-aminnal, etiíén-diaminnal.inorfolinnal vagy guanidinnel képezett sók lehetnek. Az afidikolin és számos ismert afidikolin-származék hátrányos tulajdonsága, hogy vízben rendkívül kis mértékben oldhatók. Az afidikolin oldhatósága például 112 ± 9 pg/1 ml víz. Ez a csekély vízoldhatóság komoly hátrányt jelent akkor, amikor a vegyületekbcl vizes gyógyászati készítményeket, például vizes injekciós oldatokat kell előállítani. Szükség van tehát vízben jól oldható afidikolin-származékt kra. Azt tapasztaltuk, hogy a (II) általános képletű vegyületek — a képletben R1 hidrogénatomot, R2 és R4 hidroxilcsoportot, R3 hidtoxi-metil-csoportot és R5 glicil-oxi-metil-, piperidin-4-il-oxi-karbonil-oxi-metil-, 7-(N-morfolino)-n-butiril-oxi-metil-, m-karboxi-benzol-szulfonil-oxi-metil- vagy 5-(dimetil-amino)-naftalin-szulfonil-oxi-metil-csoportot jelent — gyógyászatiig alkalmazható sói vízben jól oldódnak. A sók közül különösen előnyösek a hidrokloridok. Különösen előnyös például az R1 helyén hidrogénatomot, R2 és R4 helyén hidroxilcsoportot, R3 helyén hidroxi-metil-csoportot és R5 helyén glicil-oxi-metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegy ilet hídrokloridja. A következőkben a (II) általános képletű vegyületek előállításmódjait ismertetjük. Amennyiben egyebet nem közlünk, a képletekben R1, R2, R3 és R4 jelentése megegyezik a leírás bevezető részében közöltekkel. a) Az R3 helyén hidroxi-metil-csoportot és/vagy R5 helyén -(CH2)13OH általános képletű hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek, illetve gyógyászatiig alkalmazható sóik előállítása során a megfelelő, R3 és/vagy R5 helyén terc-butil-dimetil-szilil-oxi-csoportot hordozó alkihegyületet hidrolizáljuk. b) Az R3 és/vagy R* helyén formilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek, illetve gyógyászatiig alkalmazható sóik előállítása során a megfelelő, R3 és/vagy R5 helyén hidroxi-metil-csoportot 196.159 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
