196143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ródiumtartalmú katalizátorok előállítására és alkalmazására
1 2 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait — az új tercier foszfm-hidrazino-klór-ródium-komplex katalizátorok előállítását és azok o-6-dezoxi-tetraciklineknek a 6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-tetraciklinek hidrogénezése útján történő előállítására való alkalmazását — közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincsen e konkrét példák tartalmára korlátozva. 1. példa A) A katalizátor előállítása 0,48 ml (9,88 mmól) hidrazin-hidráthoz 60 ml 95%-os etanolban hozzáadunk 3,00 g (3,24 mmól) trisz-(trifeml-foszfin)-klór-ródium(I)-et, majd az elegyet nitrogén-gázlégkörben 25 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmaza'sával, miközben az elegy színe bíborvörösről narancsszínre változik. A reakcióelegy lehűtése közben szilárd termék kristályosodik ki, ezt leszűrjük, diizopropil-éterrel mossuk és megszárítjuk, ílymódon 1,40 g szilárd terméket kapunk, E termék további mennyiségeit kapjuk, ha a fenti kristályosítási anyalűghoz diizopropíl-étert adunk és az elegyet alacsony hőmérsékleten betöményítjük. A termék infravörös színképe széles csúcsot mutat 6,30 mikronnál, az elem-analízis azt mutatja, hogy a termék 16,95% ródiumot és 4,25% nitrogént tartalmaz. B) Hidrogénezés Egy rozsdamentes acélból készült hidrogénező készülékben 7,38 g (15,51 mmól) 6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-5-hidrodi-tetraciklin-hidroklorid (MOT. .HCl), 0,1 g (0,38 mmól) trifenil-foszfin és 40 ml metanol elegyéhez mágneses keverővei történő keverés közben hozzáadunk a fenti A) szakasz szerint készített 25 mg katalizátort 20 ml metanolban. A készülék légterét nitrogénnel átöblítjük, majd hidrogént vezetünk a készülékbe 785 kPa nyomással és az elegyet 89 UC hőmérsékletre melegítjük. 5,5 óra múlva a hidrogénfelvétel lecsökken, további 1 óra múlva a reakcióelegyet lehűtjük, ezután a reakcióelegyet egy G4 üvegszűrőn leszűrjük, majd a szűrlethez keverés közben 3,30 g (19,16 mmól) p-toluolszulfonsavat adunk. A kivált a-o-dezoxi-oxitetraciklin-p-toluolszulfonátot szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossuk és megszárítjuk. ílymódon 9,65 g terméket kapunk, amelynek analitikai adatai a következők: nedvesség (Karl Fischer módszere szerint): 3,13%, hozam: 98,4%, tisztaság (vízmentes anyagra számítva): 99,8%. Sem (3-epimer, sem reagálatlan kiindulási vegyidet nem volt kimutatható cirkuláris papírkromatográfiával (265 mm-es „Schleicher 8 Schüll” 2045B sz. papíron, ref. sz. 381.804, stacioner fázis: 100 ml 0,1 mólos citromsavoldat és 40 ml 0,2 mólos dinátrium-foszfát-oldat (vízmentes anyagra számítva) elegyéből álló, 3,5 pll-értékű pufferoldat, mobil fázis: nitro-metán, kloroform és piridin 20:10:3 arányú elegye). 2. példa Az 1. példa B) szakasza szerint dolgozunk azzal az eltéréssel, hogy 25 mg helyett 15 mg katalizátort adunk a hidrogénezendő elegyhez. ílymódon 8,57 g a-6-dezoxi-oxitetraciklint kapunk, hozam: 90%. A termék 0,45%-os ű-epimert és nyomokban kiindulási vegyületet is tartalmaz. 3. példa A) egy 10,0 g (15,41 mmól) 11 a-klór-6-dezoxi-6- -demetil-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-p-toluolszulfonátot és 4,00 g (15,25 mmól) trifenil-foszfint 40 ml metanolt tartalmazó, rozsdamentes acél hidrogénező készülékbe beadagolunk 15 mg, az 1. példa A) szakasza szerint előállított katalizátort 20 ml metanolban. A készüléket nitrogénnel átöblítjük, majd hidrogént vezetünk bele 902 kPa nyomásig, 88 °C hőmérsékleten. 9,5 óra múlva a reakcióelegyet lehűtjük és leszűrjük, a szűrlethez 3,30 g (19,16 mmól) p-toluolszulfonsavat adunk és az elegyet 2 óra hosszat keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és mossuk. ílymódon 8,0 g a-6-dezoxi-oxitetraciklint kapunk, ami 84,2%-os hozamnak felel meg. Sem ß-epimer, sem reagálatlan kiindulási vegyület nem volt cirkuláris papirkromatográfiával kimutatható a termékben. B) A fenti A) szakasz szerinti eljárást megismételjük azzal az eltéréssel, hogy 15 mg helyett 10 mg ugyanolyan katalizátort adagolunk a hidrogénezendő eiegyhez. ílymódon 7,82 g a-6-dezoxi-oxitetraciklin-p-toluolszulfonátot kapunk, ami 82,3%-os hozamot jelent. 4. példa A) A katalizátor előállítása Az 1. példa A) szakasza szerint dolgozunk azzal az eltéréssel, hogy a reakcióelegyet 90 percig keverjük 28 °C hőmérsékleten. A narancsszínű első frakció hozama: 1,63 g. Az anyalúg vákuumban, alacsony hőmérsékleten történő betönrényítése útján további 1,22 g terméket kapunk. A termék infravörös színképe széles csúcsot mutatott 6,3 mikronnál. B) Hidrogénezés Az 1. példa B) szakasza szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy katalizátorként a jelen példa A) szakasza szerint készített reakcióelegy 0,50 ml-jét alkalmazzuk. ílymódon 8,82 g a-6-dezoxi-oxitetraciklint kapunk, ami 92,8%-os hozamot képvisel. A termékben cirkuláris papírkroniatográfiával sem ß-epimer, sem reagálatlan kiindulási vegyület nem mutatható ki. A fenti termék kikristályosítása során visszamaradt anyalúgot egyenlő térfogatú vízzel hígítjuk és 4,0 g (18,33 mmól) szulfoszalicilsavat adunk hozzá. így további 0,83 g a-6-dezoxi-oxitetraciklin-szulfoszalicilátot kapunk, amely körülbelül 10% Ű-epimert tartalmaz. 5. példa A) A katalizátor előállítása A 4. példa A) szakasza szerint dolgozunk, de oldószerként metanolt alkalmazunk és a reakciót 20 percig folytatjuk. A leszűrt szilárd termék színe világosbarna, az első frakció súly 1,40 g. Az anyalúghoz diizopropil-étert adunk és betöményítjük, így két további frakciót kapunk összesen 1,59 g mennyiségben. A termék infravörös színképe széles csúcsot mutat 6,30 mikronnál. Az elemi analízis szerint az első frak196.143 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 8
