196132. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szilárd gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 solon, metil szulíadiazín (=sulfaperin), nalidixinsav, nifedipin (= l,4dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitro-fenil)-3,5-di(metoxi-karbonil)-piridin), nitrazepán, mitrofurantoin, nystatin, östradiol, papaverin, phenacetin, phénobarbital, phenyibutazón, phenytoin (= 5,5- -difenil-hidantoin), prednison, reserpin, spirinilacton, streptomycin, sufadimidin (=sulfatnethazin), sulfamethizol, Sulfamethoxazol, sulfamethoxydiazln (= sulfameter), sulfaperin, sulfatliiazol (= 2-"[(4-amino-fenil)-szulfonil-aminoj-tiazol), sulfisoxazol, tesztoszteron, tolazamid, tolbutamid, trimethoprim, tyrothricin. A „szolárd oldatok” fogalom a szakemberek előtt ismert, például a bevezetésben idézett szakirodalmi helyekről. A polimerekben levő gyógyhatású anyagokból álló szilárd oldatokban a hatóanyagok molekulárisán eloszlott állapotban vannak jelen. Nem lehetett előre látni, hogy szilárd oldatok képezhetők a megnevezett hatóanyagokból NVP polimerizátumokban, ami annál inkább meglepő, mert más polimerekben sok, vízben nehezen oldódó hatóanyag nem képez szilárd oldatot, vagyis nem molekuláris eloszlású, hanem szilárd részecskék formájában fordul elő a polimerben, amelyek elektromikroszkóppal felismerhetők. Abban az esetben, ha a hatóanyag kristályos, Debye-Scherrer-diagramot lehet felvenni, amely szilárd oldatok esetében nem készíthető. Abban az esetben, ha a találmány szerinti keveréket további vízoldható, megolvasztható kötőanyagot alkalmazunk, az elsőnek említett kötőanyagnak legalább 50%-át, előnyösen 70%-át kell kitennie az összes megolvasztható kötőanyagnak. A találmányunk szerinti szilárd oldatok kiszerelhetek például tablettaként, drazsémagként, granulátumként és végbélkúpként. A találmányunk szerinti gyógyhatású anyagok közül mindegyiknek azonos a hatása és a lehető legkisebb mellékhatással lehet számolni, minthogy ezek az anyagok a feldolgozás során nem bomlanak. Az adagolási egység hatóanyag-mennyiségét és a koncentrációt a hatásosság és a hatóanyag felszabadulásának sebessége szerint tág határok között lehet változtatni. Az az egyetlen feltétel, hogy a kívánt hatás eléréséhez a hatóanyag mennyisége elegendő legyen. Ennélfogva a hatóanyag-koncentráció a 0,1—95 tömegszázalék tartományban, előnyösen a 20—80 tömegszázalék tartományban, azon belül is legelőnyösebben a 30—70 tömegszázalék tartományban lehet. Alkalmazhatunk hatóanyag-kombinációkat is. A vitaminok is hatóanyagok a találmányunk szerinti értelemben. Hasonlóan viselkednek annyiban a vízben nehezen oldódó hatóanyagokhoz, hogy a gyomor-bél traktusban a felszívódásuk általában nem elég intenzív, csekély oldhatóságuk miatt. A hatóanyagot vagy a hatóanyagokat a kötőanyagokkal és adott esetben további, szokásosan alkalmazott gyógyszerkiszerelési segédanyagokkal az adott területen szokásosan alkalmazott megoldásokkal lehet összekeverni, a polimer kötőanyag megolvadása előtt vagy után. A keverést célszerűen keverőszerkezettel felszerelt extruderrel, előnyösen kétcsigás extruderrel valósítjuk meg vagy egy fröccsöntőgép csigaterében. A formázást vagy' fröccsöntéssel vagy extrudálással és végül a még plasztikus szalagok formázásával lehet megvalósítani. Melegen le lehet szeletelni granulátumokká, tablettákká lehet formázni, például olyan módon, hogy átvezetjük a szalagokat két egymással szemben forgó henger között, amely hengerek palástján egymással szemben bemélyedések vannak olyan módon kialakítva, hogy megfeleljenek a tabletták alakjának. Számításba jön a hidegvágás is, adott esetben olyan megoldással, hogy a granulátumokból sajtolással tablettákat készítünk. Az extrudálás fogalma - legalábbis a találmányunk szerinti értelemben — a fröccsöntéssel kapcsolódik össze. Az NVP polimerizátumot a komonomerek típusa és mennyisége szerint s felhasználási céltól függően olyan erősen vagy gyengén hidrofillá lehet tenni, hogy az így előállított tabletták a szájban vagy a gyomorban vagy csak a bélben — gyorsan vagy késleltetve — feloldódnak vagy olyan mértékben megduzzadnak, hogy a hatóanyag felszabadul belőlük. Ezek a polimerizátumok akkor duzzadnak meg elegendő mértékben, hogyha 90%-os relatív nedvességtartalmú levegőben tárolva 10 tömegszázaléknál több vizet vesznek fel. Abban az esetben, ha karboxilcsoportot tartalmazó kötőanyagoknál az a kívánatos, hogy csak a bél lúgos közegében szabaduljon fel belőlük a hatóanyag, a vízfelvételre vonatkozó fenti adatok csak a polimerek semlegesített formájára — a sóformára — érvényesek, vagyis azokra a polimerekre, amelyekben a protonok a karboxilcsoportokban részben vagy teljes mértékben ammóniumionnal, nátriumionnal vagy káliumionnal helyettesítve van. A szokásosan alkalmazott gyógyszerkiszerelési segédanyagok - amelyeknek az összmennyisége a polimerizátumra vonatkoztatva akár 100 tömegszázalék is lehet — például a következők: inert töltőanyagok, így magnézium- vagy kálciumsók, metil-cellulóz, nátiium-karboxi-metil-cellulóz, talkum, szacharóz, laktóz, gabonakeményítő vagy búzakeményítő, burgonyaliszt, poli(vinil-alkohol), továbbá nedvesítő szerek, szétesést elősegítő szerek, adszorbeáló anyagok, színezékek, ízanyagok (v.ö.: pl. Sucker, H. és munkatársai: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978), Abban az esetben, ha kívánatos, a szilárd gyógyszerkiszerelési formákat be lehet vonni valamilyen szokásosan alkalmazott bevonóanyaggal a megjelenésjavítása érdekében és/vagy az íz javítása érdekében (drazsék) vagy abból a célból, hogy még nagyobb mértékben késleltessük a hatóanyag felszabadulását. Orálisan adagolandó tabletták esetében a késleltetett hatóanyag-felszabadulást előnyös lehet a tablettáknál ismert megoldásokkal zártcellás, porózus formában előállítani, hogy a gyomorban felül ússzanak és hosszú ideig így is maradjanak. A találmányunk szerinti eljárással lehetővé válik, hogy azokat a szilárd gyógyszerkészítményeket, amelyekből gyorsabban szabadul fel a hatóanyag, lényegesen szabadabban formázhassuk, mint ahogy ez a hagyományosan alkalmazott sajtolási technológiánál történik. Például a megjelölés céljából hornyokat alkalmazhatunk, illetve a készítményeket csaknem tetszés szerinti formában állíthatjuk elő, hogy ilyen módon azok csökkent látású emberek számára is egyértelműen megjelöltek legyenek. Meghatározott formákkal, például a félgömbökkel meghatározott hatóanyag-felszabadulási karakterisztikákat is jelezhetünk. Extrudálással és a szalag hideg- vagy meleg-szeletelésével egyszerű módon elő lehet állítani igen kicsi, azonos méretűre formázott granulátumokat, pél-196.132 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
