196132. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szilárd gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Találmányunk olyan eljárásra vonatkozik, amely - lyel - fröccsöntés vagy extrudálás és formázás útján — kötőanyagként oldószermentes N-vinil-pirrolid-2-on (NVP) polimerizátumot tartalmazó szilárd gyógyszerkészítményeket lehet előállítani. A szokásosan alkalmazott tablettázógépek ütemesen működnek, bélyegek és szerszámok alkalmazásával. Ehhez a megoldáshoz nagyon alaposan előkevert és speciálisan elkészített tablettamasszák szükségesek, ezért ezt az eljárást csak többlépcsőben, költséges módon lehet megvalósítani. Különösen költséges azoknak a szilárd gyógyszerkészítményeknek az előállítása, amelyeket azzal a céllal készítenek, hogy a hatóanyagot egy adott időpontban, adagolt formában legyenek képesek leadni. Ennek a célnak az eléréséhez egyrészt a hatóanyag késleltetését, másrészt a hatóanyag felszívódásának az elősegítését célzó intézkedésekre van szükség. A nehezen oldódó hatóanyagok felszívódásának javítására az az egyik lehetőség, hogy a hatóanyagokat vízben oldható polimerekben oldva, szilárd oldatok formájában alkalmazzuk. A szakterületen eddig ismert, NVP polimerizátumokkal készített szilárd oldatokat úgy állították elő, hogy a hatóanyagot és a polimert együttesen feloldották valamilyen szerves oldószerben, majd az oldószert eltávolították. Annak érdekében, hogy mind a hidrofób hatóanyagot, mind a hidrofil polimert fel tudják oldani, rendszerint klórozott szénhidrogéneket alkalmaztak. Ezeknek az oldószereknek a gyakorlatilag teljes mértékű eltávolítása nagyon költséges. Annak érdekében, hogy a környezet szennyezőanyaggal való terhelését elkerüljék, az oldószert a lehető legnagyobb mértéken el kell távolítani a távozó levegőből, amely ugyancsak drága művelet. Ilyen eljárásokat ismertetnek a következő szakirodalmi helyeken például: — 3.089.818. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, — Tachibana, T. és Nakamura, A.: Kolloid-Zeitschrift und Zeitschrift für Polymere, 203. 130(1965). — 24.379. sz. japán szabadalmi leírás, — Mayersohn, M. és munkatársai: J. Pharm. Sei. 55. 1323 (1966), —1.137.009. sz. NSZK-beli szabadalmi leírás, — Schölten, W.: Arzn. Forschung 14. 469 (1964). Ismertették már a szakirodalomban a hatóanyagból és polimerből álló keverékeknek az extrudálását is, például a következő szakirodalmi helyeken: — 1.229.248. sz. NSZK-beli szabadalmi leírás, — Speiser, P.: Pharmaceutica Acta Helv., 41. 340 (1966), — Speser, P.: Pharmaceutica Acta Helv., 46. 31 (1971). Egy esetben sem alkalmaztak azonban olyan, oldószermentes NVP polimerizátumot, amelyet más polimerek vagy víz hozzáadása nélkül olvasztanak meg, sőt extrudálnak azután, és egy esetben sem írták le olyan szilárd oldat előállítását, amely oldat vízben nehezen oldliató hatóanyagból és vízben oldható polimerből áll. Voigt, R. a Lehrbuch der pharmazéutischen Technologie című könyvének 1984. évi 5. kiadásában a 221. és 222. oldalon általános formában ismertette fröccsönthető vagy extrudálható és formázható, hatóanyagból és hőre lágyuló műanyagból keveréssel készített, szilárd gyógyászati készítmények előállítását, anélkül azonban, hogy konkrét adatot közölt volna, különös tekintettel az eljáráshoz alkalmas polimerek jellegére vonatkozóan. Kétségtelenül nem gondoltak arra, hogy olyan erősen hidrofil polimerek, mint az NVP polimerizátum használhatók, tekintettel arra, hogy NVP polimerizátumokat eddig a gyógyszeriparban nem használtak fel száraz olvadék formájában, hanem csak oldószerrel - rendszerint vízzel — egybegyúrva (v.ö.: például az 1.338.786. sz, EK-beli szabadalmi leírással). A találmány kidolgozásakor azt tűztük ki feladatunknak, hogy olyan egyszerű eljárást fejlesszünk ki, amellyel elő lehet állítani szilárd gyógyszerkészítményeket, előnyösen olyanokat, amelyekből a hatóanyag időben adagolt módon szabadul fel. Ezt a feladatot egy olyan szilárd gyógyszerkészít-' mények előállítására alkalmas eljárás kidolgozásával oldottuk meg, amely eljárás szerint összekeverünk legalább egy gyógyhatású anyagot legalább egy megolvasztható, farmakológiai szempontból elfogadható kötőanyaggal és adott esetben további, a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott segédanyagokkal 50—180 °C hőmérsékleten, előnyösen 60—160 X hőmérsékleten, majd fröccsöntjük vagy extrudáljuk és formázzuk a keveréket. Megolvasztható kötőanyagként oldószermentes NVP-polimerizátumot alkalmazunk, amelynek a víztartalma legfeljebb 3,5 tömegszázalék és amely legalább 20 tömegszázalékban, előnyösen legalább 60 tömegszázalékban, különösen előnyösen 100 tömegszázalékban polimerizált N-vinil-pirrolid-2-ont, valamint adott esetben polimerizált komonomerként vinil-acetátot, vinil-kaprolaktámot, vinil-formamidot és/vagy hidróxi-propil-akrilátot tartalmaz és - legalábbis, ha a keverék üvegesedési hőmérséklete meghaladja a 120 °C-ot — olyan NVP polimerizátumot alkalmazunk, amelyet szerves oldószer jelenlétében végzett polimerizálással vagy vizes oldatban szerves peroxid iniciátor jelenlétében végzett polimerizálással állítottunk elő. A keverék nem tartalmaz olyan hőre lágyuló műanyagot, amely gyomorsavban nehezen oldódik, vagyis amelyből 6 óra alatt 10%-nál kevesebb oldódik fel. Az NVP polimerizátumoknak legalább 20 tömegszázalék, előnyösen legalább 60 tömegszázalék, különösen előnyösen 100 tömegszázalék a polimerizált N-viml-pirrolid-2-on tartalmuk és a fikentscher szerinti K-értékük (Cellulose-Chemie, 13. 58—64 és 71-74 /1932/) 10—70, előnyösen 10—50, előnyösebben 12-40 és legelőnyösebben 12-35, NVP homopolimerizátumok esetében előnyösen 12—35, legelőnyösebben 12—17. A polimer kötőanyagnak az összes komponenst tartalmazó keverékben 50 °C és 180 °C, előnyösen 60 °C és 130 °C között meg kell lágyulnia vagy meg kell olvadnia, hogy a massza extrudálható legyen. A keverék üvegesedési hőmérsékletének ugyancsak 180 °C, előnyösen 13Ö °C alatt kell lennie minden esetben. Az üvegesedési hőmérsékletet szükség esetén a gyógyszerkészítéshez szokásos lágyítóanyagokkal — így hosszúláncú alkoholokkal, etilénglikollal, propilénglikollal, trimetilolpropánnal, trietilénglikollal, butándiollal, pentanollal, hexanollal, poliçtilénglikollal, aromás karbonsavészterekkel (például dialkil-ftalátokkal, trimellitsav-észterekkel, benzoesav-észterekkel, tereftálsav-észterekkel) vagy alifás 196.132 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
