196128. lajstromszámú szabadalom • Eljárás epe helyettesítő, zsíremésztést elősegítő készítmények előállítására
1 2 DIMEB még igen kis koncentrációban is képes a víz felületi feszültségének csökkentésére. Ennek igen fontos szerepe van a biológiai lipolizis bevezető folyamatában, a víz—zsír emulzióképződésben. (Az epe szerepe is az emulzióképződés folyamatában lényeges.) A ligázok zsírbontó hatását elsődlegesen az emulzifikálás foka határozza meg. Másrészt kísérletileg igazoltuk, hogy a DIMEB jelenléte fokozza a ligáz aktivitását is, azaz a szer valamilyen módon az enzimre is hat. Ez a hatás alapulhat a zsírok aktiválási folyamatának (koenzim-A-ból történő tioészterképződés) kedvező irányban történő befolyásolásán, illetve közvetlenül az enzim aktív helyén a vízmolekulák mobilizálásával. Ez utóbbi hatás a DIMEB erős vízmegkötő képességén alapszik. A DIMEB találmány szerinti zsíremésztést fokozó hatása tehát nem a hagyományos zárványkomplex-képződésnek és az ebből fakadó zsíroldékonyság növekedésének köszönhető. Találmányunk tárgya tehát eljárás epehelyettesítő, a zsír emésztését és felszívódását elősegítő gyógyszerkészítmény előállítására, mely a természetes epe pótlására parciálisán metilezett ciklodextrint — előnyösen DIMEB-et — tartalmaz a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott adalék- és segédanyagokkal összekeverve. Mivel az elégtelen epefunkció miatt hátrányos zsíremésztés fájdalmas bélgörcsökkel járó bomlási folyamatokat eredményez, a készítmény célszerűen fertőtlenítő, görcsoldó, bélperisztaltika fokozó komponenseket, illetve emésztő enzimeket is tartalmazhat. A következő példák — találmányunk csupán azokra korlátozásának szándéka nélkül — szemléltetik a metilezett ciklodextrinek epehelyettesítő hatását in vitro és in vivo kísérletekben, illetve a gyógyszerkészítmények előállítását. Gyógyszerkészítmény példák 1. példa Heptakiz 2,6-di-0-methyl/ -béta-ciklodextrin 250 mg Talcum 50 mg Polividonum 10 mg Magnesium stearinicum 4 mg Lactosum 36 mg 350 mg A ható- és segédanyagokat homogenizáljuk és a polividon alkoholos oldatával granuláljuk. A granulátum száradása után a tablettázás önmagában ismert szabályai szerint 350 mg-os tablettává préseljük. 2. példa Heptakisz (2,6-di-0-methyl)-béta-ciklodextrin 50 mg Lactosum 25 mg Talcum 19 mg Magnesium stearinicum 2 mg Polividonum 4 mg Ï00 mg A tabletta készítésénél az 1. példa szerint járunk el, de a granulátumot 100 mg-os tablettává préseljük. 3. példa Heptakisz (2,6-di-0-methyl)-béta-ciklodextrin 200 mg Papaverin hydrochloricum 20 mg Natrium choleinicum 50 mg Talcum 14 mg Lactosum 10 mg Magnesium stearinicum 4 mg Polyvidonum 2 mg 300 mg A drazsémag készítésénél az 1. példa szerint járunk el. A bevonás túlnyomásos készülékben a filmdrazsírozás önmagában ismert szabályai szerint történik. 4. példa Heptakisz (2,6-di-0-methyl)-béta ciklodextrin 150 mg Poüoxie ti len-szorb itan--monostearát (Tween-60) 150 mg Aerosil 972 12 mg Magnézium stearinicum ' 4 mg Talcum 30 mg Polividonum 4 mg 350 mg A Tween-60-at az aerosillal apró részletekben homogenizáljuk, majd a ható- és segédanyagokat hozzákeverve a PVP alkoholos oldatával granuláljuk. A granulátum száradása után tablettává préseljük. Hatástani példák 5. példa A lipáz hatásfokozódása dimetil-/?-ciklodextrin oldatokban Triglicerideket a lipáz vizes közegben csak rendkívül kis sebességgel képes hasítani. Vagy szerves oldószert kell a rendszerhez adni, ami fokozza a trigliceridek oldékonyságát — ez azonban csökkenti az enzimaktivitást — vagy valamilyen detergenst — célszerűen epét kell alkalmazni. 37 °C-on összehasonlítottuk az epe és a dimetil-|3-ciklodextrin hatását olymódon, hogy a reakcióelegyből különböző időpontokban vett mintában a képződött szabad zsírsavak mennyiségét nátrium-hidroxiddal titráltuk. 1,5 ml-es össztérfogatban 4 pmól szubsztrát (triolein vagy olívaolaj) 10 mg marhaszérum-albumiri, 75 /rmól NaCl, 50 pmól foszfátpuffer (pH= 7,4), és 0,25 ml enzimoldat volt. Az alkalmazott enzimek: Serva gyártmányú lipáz 1 mg/10 ml-es oldatban, illetőleg pankreászpor 0,5 g 10 ml desztillált vízben szuszpendálva, szűrve, a szűrés után kapott enyhén opálos oldatot alkalmaztuk. A vizsgálandó oldatokat a következőképpen állítottuk össze: 0,5 ml puffer + 10 mg szérumalbumin + 3,54 mg szubsztrát + 0,25 ml enzimoldat + vagy a) = 0,25 ml hígított epe + 0,50 ml deszt.víz, + vagy b) = 50 mg DIMEB 0,75 ml vízben oldva, + vagy c) = 0,75 ml víz. Mint az 1. táblázatból látható, a dimetil-0-ciklodextrin jelentős mértékben képes gyorsítani a lipáz hatását. 196.128 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 4
