196127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin komplexek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás prosztaglandinoknak Crosspovidone-val vagy előcsirizesített keményítővel képzett komplexei, és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A prosztaglandinok olyan természetes anyagok, melyek az arachidonsav-anyagcsere útján képződnek, és melyek igen intenzív és specifikus hatással rendelkeznek. Természetes prosztaglandinként ismertek például az (A) képletű csoportot tartalmazó Ai és A2, a (B) képletű csoportot tartalmazó Bj és B2, az (E) képletű csoportot tartalmazó Ej, E2 és E3, valamint az (F) képletű csoportot tartalmazó Fja és F2ű származékok. Az egyes természetes vegyületek és ezek szintetikus analógjai a mindenkori ötös gyűrű 8 és 12 helyzetű szénatomjához kapcsolódó két oldallánc eltérő szubsztituenseiben különböznek egymástól. A szubsztituensek lehetnek hidroxilcsoportok, kettős kötések, alifás szubsztituensek, karbonsavcsoportok és ezek észterei. Intenzív és specifikus biológiai és farmakológiai hatásuk miatt a prosztaglandinokat fokozott figyelem kíséri. Az E-típusba tartozók, a továbbiakban PGE, előnyösen felhasználhatók a hipertenziók, az asthma bronchiale, a gyomor- és bélfekélyek és trombózisok kezelésére, valamint szülés megindítására és abortuszra minden emlősnél, tehát embernél és állatnál egyaránt. Ismert azonban, hogy a prosztaglandinok, különösen az E-származékok relatív instabil vegyületek. A PGE vegyületek széles körű gyógyászati alkalmazását az instabilitás akadályozta. Az E-származékok víz eliminálása közben a pH függvényben a megfelelő PGA, illetve PGB vegyületté bomlanak le (A reakcióvázlat). Ezt a labilis proszaglandinszármazékot a számos kísérlet ellenére sem sikerült stabüizálni. Az Eur. J. Pharmacol. 4, 416-420 /1968/ cikkből ismert, hogy a metanolos prosztaglandin oldatok a pH-tól függően PCEj és PCEí esetében 40 napig stabilak szobahőmérsékleten. A gyógyászati felhasználás azonban már a metanol toxicitása miatt is kizárt. A Lipids 8, 10, 592—594 /1973/ közleménye szerint a PGE2 etanolban 4 °C tárolási hőmérsékleten egy hónap alatt aktivitásának 5—12%-át elveszti, és konyhasó oldatban olyan gyorsan bomlik, hogy 15 nap után az eredeti aktivitás 58—62%-a marad meg. PGEj dextránnal képzett komplexét ismerteti a 77.31.818. sz. japán közzétételi irat, a komplex stabilitása azonban gyógyszerként történő alkalmazásra nem elegendő. Meglepő módon azt találtuk, hogy térhálósított polivinil-pirrolidonra például Crosspovidone-ra, vagy előcsirizesített keményítőre történő adszorbcióval, ill. komplexképzéssel a prosztaglandinok stabilitása lényegesen javítható úgy, hogy lehetővé válik például a széles körű gyógyászati felhasználás. A találmány keretein belül prosztaglandin alatt nemcsak a természetes prosztaglandinokat értjük, hanem azok származékait és analógjait is. Származékok és analógok alatt előnyösen azokat értjük, amelyek a funkciós csoportok és szubsztituensek fajtája, mennyisége és pozíciója tekintetében, továbbá az aktivitás, különösen egyes gyógyászati indikációk és támadási helyek szelektivitása, specifikussága és erőssége tekintetében különböznek a természetes prosztaglandinoktól. A találmány tárgya tehát eljárás stabil prosztaglandin-készítmények előállítására, melynek során a prosztaglandint oldott formában Crosspovidone-ra vagy előcsirizesített keményítőre visszük fel, így komplex alakul ki, és a komplexet ezt követően szárítjuk. A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként Crosspovidone-ra vagy előcsirizesített keményítőre adszorbeált prosztaglandint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények felhasználhatók betegségek, előnyösen gyomor- és bélfekélyek, hipertenziók, asthma bronchiale és trombózisok kezelésére, valamint emlősöknél a szülés és/vagy az abortusz megindítására. Crosspovidone alatt a találmány keretein belül további polimerizációval térhálósított polivinil-pirrolidont értünk, előnyösen olyanokat, melyek vízben oldhatatlanok. Előnyösen olyan Crosspovidone-kat használunk, melyek megfelelnek az NF-XV előírásnak (National Formulary, 15 Edition, Official November 1, 1981, the United States Pharmacoperial Convention, Inc.). Előcsirizesített keményítő alatt a találmány keretein belül tetszőleges eredetű természetes keményítőt értünk, melyet fizikai vagy kémiai folyamatokkal csirizesítünk, és ezt követően szárítunk. Előnyösen olyan előcsirizesített keményítőt használunk, amely megfelel az NF—XV előírásainak (lásd fent). A találmány szerint különösen előnyösen alkalmazhatók a prosztaglandinoknak a Crosspovidoneval képzett komplexei. Prosztaglandinként előnyösen az E.származékokat, ezen belül a 16 helyzetű szénatomon szpbsztituált vegyületeket használjuk. Különösen előnyös prosztaglandinként jelölhető meg az (I) általános képletű 16-metil-l-lla,16RS-trihidroxi-proszt-13E-én-9-on. Mivel a prosztaglandinok különösen erős hatású anyagok, és így az adagolás a milligramm alatti tartományban lehet, a találmány szerinti eljárás különösen alkalmas arra, hogy a hatóanyagot egyszerű eljárással vigyük fel nagy mennyiségű hordozó anyagra. Nagyon alacsony dózisoknál a nagy mennyiségű hordozó anyag a hatóanyagnak a dózisegységekbe történő egyenletes elosztása miatt is kívánatos. A prosztaglandinból a Crosspovidone-ból, vagy előcsirizesített keményítőből a szárítás után kapott, kész komplexekben a prosztaglandin, előnyösen az E-származékok és a Crosspovidone, vagy az előcsirizesített keményítő tömegaránya 1:1—1:10.000 között, előnyösen 1:10-1:1000 között, különösen előnyösen 1:100—1:500 között van. A találmány szerinti eljárás során előállított stabil prosztaglandin-készítményekben előnyösen a fenti tömegarányokat állítjuk be, Az eljárás foganatosításakor a megfelelő prosztaglandint a Crosspovidoneval, vagy az előcsirizesített keményítővel alaposan elkeverjük és ezek által megkötjük. Ez történhet például úgy, hogy a prosztaglandint, előnyösen az E-származékot szerves vagy vizes oldószerben oldjuk, és a Crosspovidon-t, vagy az előcsirizesített keményítőt ebben az oldatban a fenti tömegarányoknak megfelelő mennyiségben szuszpendáljuk. Ebből a szuszpenzióból a komplexet kíméletes szárítással kapjuk meg. A találmány szerinti eljárás 196.127 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
