196123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitumor hatású antraciklin-glikozidot tartalmazó injektálhato oldat előállítására
1 Különböző szerek hatása a stabilitásra 196.123 2 39. táblázat 2 mg/ml koncentrációjú doxorubicin oldat stabilitási adatai (pH= 3,0) 45 °C-on Stabilizálószer és annak koncentrációja 1 hét %-os kezdeti 2 hét í 4 hét 8 hét víz 87,8 75,9 53,8 25,5 5%-os dextróz 91,1 82,3 65,6 38,8 5%-os galaktóz 91,5 ' 86,1 64,3 — 5%-os fruktóz 91,9 80,6 64,1 — 4%-os a-L(—)-fuktóz 91,2 81,9 63,8 — 4%-os a-DÚ)-fuktóz 91,8 81,9 63,3 — 1%-os laktóz 91,3 81,7 64,5 34,8 4%-os dextrán, MW 9,000 90,5 81,5 4%-os dextrán, MW 506,000 92,0 84,0 4%-os a-ciklodextrin 91,7 84,3 —— 4%-os (3-ciklodextrin 92,1 84,1 — ... 4%-os y-ciklodextrin 94,3 89,0 — — 5%-os mannit 90,7 81,4 65,8 41,1 5% -os szorbit 91,4 83,0 67,2 42,5 0,5%-os tioglicerin 90,8 83,2 63,5 — 5%-os inozit 91,7 84,9 — — 5%-os etanol 92,2 85,6 — — 10%-os glicerin 92,2 83,4 65,5 — Megjegyzés: Ugyanolyan stabilizáló hatás látható a fenti szereknél alacsonyabb koncentrációknál, például 25—50 tömeg'/?, alatti koncentrációknál 17. példa Doxorubicin-HCl 2 mg/ml koncentrációjú pH= 3 értékű és 0,95% nátrium-kloridot tartalmazó steril vizes oldatának (^90%) becslése A doxorubicin-HCl-ot 2 mg/ml-es koncentrációban feloldjuk, fiziológiás sóoldatban, és pH-ját 3 értékre állítjuk 0,5 n sósavval. Az oldatot egy 0,22 jum-es mikropórusos membránon átszűrjük, nitrogén nyomás alatt. 5,0 ml-es alikvot mennyiségeket tárolunk: a) 60 °C-on 4 napig, b) 55 °C-on 11 napig, c) 45 °C-on 21 napig, és d) 35 °C-on 28 napig. A mintákat 8 ml-es I-típusú üvegfiolákban tároljuk, melyeket teflonbevonatú klórbutilkaucsuk dugókkal és alumínium zárókupakokkal zárunk le. Előre meghatározott időnként mérjük a minták doxorubicin. ïICI tartalmát és pH-ját. Az eredmények a 40. táblázatban láthatók. Minden mérésnél ábrázoltuk a megmaradó doxorubicin.MCI koncentráció és az idő közötti összefüggést. Lineáris kapcsolatot találtunk, ami azt jelzi, hogy a 35 gyógyszer bomlását pszeudó-elsőrendű kinetika kíséri konstans pH-nál és hőmérsékletnél. A megfigyelt bomlási sebességi konstansokat (Kgbs) a már ismert módon, lineáris regressziós analízissel, a már ismertetett egyenlettel számítottuk ki: 40 1 n (Dx)t In (Dx)t = In (Dx)0 - Kobs . t A bomlási folyamatra vonatkozó Arrhenius egyen- 45 letet a vizsgálatban figyelembe vett különböző hőmérsékleteknél kapott K0|pS értékekből számoltuk (33. táblázat). Az Arrhentues egyenlettel kiszámítottuk a pszeudo-elsőrendű reakciókra vonatkozó sebessegi konstansokat 4 °C, 8 °C, 15 °C és 27 °C hőmérsékleteknél. Kiszámítottuk ugyanezen hőmér- 50 sékletekre vonatkoztatva a becsült tgQ% értékeket is. A tgo% becslések a 41. táblázatban azt mutatják, hogy megflelő tárolhatóság érhető el doxorubicin-HCl 2 mg/ml koncentrációjú, ph= 3 értékű, 0,9% nátriumkloridot tartalmazó vizes oldata esetében, ha a terméket hűtőszekrényben, 2 °C és 8 °C közötti hőmér- 55 sékleten tároljuk. 30
