196122. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9alfa, 11béta-diklór-16alfa-metil-21-(diciklohexil-metoxi-karbonil oxi)-pregna-1,4-dién-3,20-dion tartalmú gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 196 122 A találmány tárgya eljárás 9a,l 10-diklór-16a-metil-21 -(diciklohexil -metoxi-karbonil-oxi)-pregna-1,4-dién-3,20-dion (A vegyület) tartalmú, orálisan adagolható gyógyszerkészítmények előállítására. Az A vegyületet a 2.462.443. sz. francia szabadalmi leírás ismerteti, ahol a termék helyi gyulladásgátló tulajdonsága is le van írva. Ez a szabadalmi leírás azt is említi, hogy az A vegyület orális úton adagolva inaktív, továbbá azt, hogy a helyi gyulladásgátló aktivitás közötti disszociáció különösen aerosolokban való alkalmazáskor érdekes. A 2.462.443. sz. francia szabadalmi leírás terápiás területként az asztmát, ödémákat, dermatosist, puritist, az ekcéma különböző formáit és a napsütés okozta bőr kivörösödést említi. Felismertük, hogy az A vegyület a végbél és a vastagbél gyulladásos megbetegedéseinek, például a vérzéses rectocoljtis és a Crohn-féle betegség gyógyításánál orálisan adagolva nagyon jelentős aktivitással rendelkezik. A találmány tárgya tehát eljárás 9a,ll/?-diklór-16a-metil-21 -(diciklohexil-metoxi-karbonÚ-oxi)-pregna-l,4-dién-3,2Q-dion (A vegyület) tartalmú, orálisan adagolható gyógyszerkészítmények előállítására olymódon, hogy a hatóanyagot olyan segédanyagokkal és vivőanyagokkal keverjük, amelyek lehetővé teszik, hogy a hatóanyag a végbélbjen, illetve a vastagbélben fejtse ki hatását. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények orális adagoláshoz különösen a következő formában készíthetők el: sima vagy cukorral bevont tabletták, kapszulák, granulátumok, vagy lappangó kólika elleni kapszulák formájában. A találmány tárgya tehát közelebbről eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek orális adagolásra alkalmasak, különösen tabletta vagy kapszula, egészen közéből tabletta formájában. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott segéd- és vivőanyagok lehetővé teszik, hogy orális adagoláskor a hatóanyag a tápcsatorna nagy részén átalakulás nélkül átjusson, és hatását a vastagbélben, illetve a végbélben fejtse ki. Segédanyagként például talkumot, laktózt, keményítőt, keményítőszármazékokat, cellulózt, cellulózszármazékokat, polivinil-pirrolidont, kolloid szilícium-dioxidot, polietilén-glikolokat, dikalcium-foszfátot, trikalcium-foszfátot, akrilsav-polimereket, metakrilsav-metakrilátot, zselatint, magnézium-sztearátot, vizes vagy nem-vizes vivőanyagokat, állati, növényi vagy szintetikus eredetű zsiradékokat, paraffmszármazékokat, glikolokat, különböző nedvesítő, diszpergáló vagy emulgeálószereket és konzerválószereket használhatunk. A lappangó kólika elleni kapszulák a 2.471.186. sz. francia szabadalmi leírás szerint készíthetők. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények adagolása a kezelendő személy állapotától és betegségének komolyságától függ. Naponta általában 1 és 100 mg között, célszerűen 5 és 50 mg között, előnyösen 20 és 50 mg között változhat. Például a következő kapszulákat készítjük: A vegyület 10 mg Segédanyagok, amennyivel a végső mennyiség 120 mg A vegyület 25 mg Segédanyagok, amennyivel a végső mennyiség 150 mg 9a, 11 /3-Diklór-16a-met il-21 -(diciklohexil-metoxi-karbonil-oxi)-pregna-1,4-dién-3,20-dion (A vegyület) farmakológiái vizsgálata: 200-250 g testsúlyú hím Sprague-Dawley patkányokat dinitro-klór-benzol 2,5%-os alkoholos oldatával cutan alkalmazás útján szenzitivizálunk, A 7. napon kiválasztjuk azokat az állatokat, amelyek hiperszenzitivitást mutatnak, és a következő tesztet végezzük: A három következő napon intrarektális úton 2 ml 2,5%-os dinitro-klór-benzol oldatot adagolunk acetonos-vazelinolajos elegy formájában. Ezzel egyidőben a vizsgálandó vegyületet orálisan adagoljuk. Az állatokat az utolsó kezelés után 24 órával megöljük, és a fekélyes károsodás mértékét kiértékeljük. Az esetleges szervi károsító hatás megítélése céljából a timuszt és a mellékveséket szintén eltávolítjuk. (Ez a teszt az A.A. Norris által az „Action of anti-colitic drugs on a guinea-pig model of immune colitis”, Agents and Action, 12,1/2, 239-242 /1982/ helyen ismertetett módszer módosított változata.) A következő eredményeket kaptuk: 5 10 15 20 25 30 35 40 Vegyület dózisa mg/kg Fekélyes patkányok % Timus súlya mg Mellékvesék súlya mg Kontroll 0 42Ö±24 40±0,2 DNCB 72 349±44 45±1,6 DNCB ♦ A vegyület 20 28 377±24 42±0,2 DNCB + A vegyület 50 14 345±17 41±1,5 DNCB + Dexamethasone 0,1 72 117±6 3Ö±1,7 DNCB + Prednisolone 50 100 109±11 31±2,7 2
