196121. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bromokriptint tartalmazó, a hatóanyag szabályozott felszabadulását biztosító gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás bromokriptint tartalmazó szabályozók felszabadulását biztosító, gyógyszerkészítmények előállítására A bromokriptin a 2-bróm-12’-hidroxi-2’-(l-metil•etil)-5’a-(2-metil-propil)-ergotamin-3’,6’,18’-trion generikus neve. E vegyület a Mere Index 1976-os kiadásának Appendix A 2 helyén található. A bromokriptin jól ismert dopamin-agonista, s ezért alkalmazzák például a hiperprolaktinémia, akromegália és a Parkinson-betegség kezelésére. Általában a metánszulfonsavas sója (mezilátja) alakjában, naponta például 5-7,5 mg, 10-60 mg, illetve 20—80 mg mennyiségekben adagolják. Farmakológiái és klinikai sajátságait újabban M. O. Thorner és munkatársai részletesen leírták „Bromocriptine A Clinical and Pharmacological Review” (Raven Press, New York, 1980.) című monográfiájukban. A bromokriptin farmakokinetikai profilját azonban részleteiben nem állapították meg. Széles körű farmakokinetikai vizsgálataink során úgy találtuk, hogy a bromokriptin orális adagolás után gyorsan felszívódik, és a plazmából gyorsan távozik (tj «= 3-5 óra). Jóllehet egyes alkalmazásai során hatásának időtartama - úgy látszik - jóval tovább tart, mint a felezési ideje (például a prolaktínémiát csökkentő hatása), tapasztalatunk szerint a napi adagot 2-4 kisebb adagra osztva keli adagolni abból a célból, hogy tartós terápiás hatást érjünk el, és az esetleges nemkívánt mellékhatásokat kiküszöböljük, amelyek feltehetően a gyógyszer gyors felszívódásával vannak kapcsolatban. Egyes mellékhatások — például a hányinger és a hányás — annak tulajdoníthatók, hogy a bromokriptin a gyomor-bélrendszerben levő bromokriptint tartalmazó olyan gyógyszerkészítmények iránt, amelyek lehetővé teszik a hatóanyag szabályozott felszabadulását és ennek következtében a bromokriptin hatásidejének meghosszabbodását. Ilyen készítménnyel elérhető, hogy a bromokriptint naponta kevesebb alkalommal adagoljuk, s egyszersmind e hatóanyag bizonyos káros mellékhatásait csökkentsük. A találmány tárgya eljárás orális adagolásra alkalmas, szabályozott felszabadulást biztosító, bromokriptint, gyógyászati szempontból elfogadható hidrofil, vizes közegben duzzadó és viszkózussá váló anyagot (a továbbiakban hidrofil anyag) és gyógyászati szempontból elfogadható víztaszító és vízbehatolást gátló zsírszerű anyagot (a továbbiakban: zsírszerű anyag) tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. E gyógyszerkészítményeket a találmány szerinti eljárással úgy állítjuk elő, hogy a bromokriptint a hidrofil anyaggal és a zsírszerű anyaggal összekeverjük. Az adagolási egység a bromokriptint előnyösen 2—20 mg, különösen 5—10 mg mennyiségben tartalmazza.-Az adagolási egységben a bromokriptin szabad bázis vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója alakjában lehet jelen, előnyös a bromokriptin metánszulfonsavas sójának (mezilátjának) az alkalmazása. Az alábbiakban „bromokriptin ”-en mind a szabad bázist, mind annak savaddíciós sóit értjük. A találmány szerinti készítményekben hidrofil, duzzadó, és viszkózussá váló anyagokként egy vagy több természetes, részben vagy teljesen szintetikus anionos vagy — előnyösen — nemionos hidrofil mé/gát, módosított cellulózszármazékokat vagy proteinszerű anyagokat alkalmazhatunk. Ilyen anyagok például: az akácmézga, a tragakantamézga, a szentjánoskenyér-mézga, a guar- és a karaya-mézga, az agar-agar, a péktin, a carrageen, az oldható és oldhatatlan alginátok, a metil-cellulóz, a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, a (hidroxi-propÚ)-celÍulóz, a (lűdroxi-etil)-cellulóz, a (karboxi-metil)-cellulóz-nátriutnsó, a karboxi-polimetilén és a zselatin. Előnyös a cellulóz-alapú hidrokolloidok — például a metil-cellulóz, (hidroxi-propíi)-cellulóz és különösen a (iiidioxi-propil)-metil-cellulóz és a (karboxi-metíl)-cellulóz-nátriumsó — alkalmazása. A bromokriptin tömegaránya a hidrofil anyaghoz 1:10-től 1:50-ig, előnyösen 1:16-tól 1:25-ig, míg a zsírszerű anyaghoz 1:1- tő- 1:10-ig, előnyösen 1:2-től 1:8-ig terjed. Ezek a tömegviszonyok a bromokriptin mennyiségére, és nem valamely sójának a teljes súlyára vonatkoznak. Gyógyászati szempontból elfogadható víztaszító és ví/behatolást gátló zsírszerű anyagokként felhasználhatók: a méhviasz, zsírsavak, hosszú szénláncú zsíralkoholok, például a cetil-alkohol, mirisztil-alkohol, sztearil-alkohol, gliceridek, például zsírsavak vagy hidrogénezett alifás savak gliceril-észterei, így a gliceril-monosztearát, giiceril-disztearát, a hidrogénezett ricínusolaj gliceril-észterei, valamint olajok, például az ásványolaj. Előnyösen alkalmazhatók a 30 °C és 90 °C közötti olvadáspontú zsírszerű anyagok. Legelőnyösebben alkalmazhatók az olyan zsírszerű anyagok, amelyek olvadáspontja 45 °C és 65 °C közé esik. Ilyen anyagok például: a gliceridek, így a liceril-palmítátok és a gliceril-sztearátok, a zsírsavak, így a cctil-palmitát. A bromokriptin súlyaránya a zsírszerű anyaghoz előnyösen 1:1-től 1:10-ig, különösen 1:6-tól 1.10-ig terjed. A hidrofil és a zsírszerű anyag előnyös tömegaránya 10:1 és 3,5:1 között változik. Célszerű a készítményhez egyéb oldható vagy oldhatatlan, a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagok — például kalcium-foszfát, kalcium-szulfát, laktóz vagy kolloid kovasav — hozzáadása. A bromokriptin tömegaránya ezekhez az egyéb vivőanyagokhoz célszerűen 1:5-től 1:40-ig, például 1:15-től 1:40-ig teljed. A készítményt a szokásos módon állíthatjuk elő ügy, hogy a komponenseket összekeveijük (kívánt esetben a zsírszerű anyagot megolvasztjuk). Az így kapott keverék poralakú. E por tablettává préselhető, előnyösen azonban kapszulába töltjük. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított készítmények stabilitása kiváló annak ellenére, hogy a bromokriptin számos vegyianyaggal szemben érzékeny. A készítmények tarmakodinámiás és farmakokinetikai profilja is kielégítő. A találmány szerinti eljárással előállított retard készítmények biológiai hasznosulása összehasonlítható a szokásos, nem nyújtott (nem késleltetett) hatású, azonos mennyiségű bromokriptint tartalmazó készítmények biológiai hasznosulásával. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények legalább 24 órán át, sőt 35 órán át fejtenek ki terápiás hatást naponta egyszeri adagolás esetén is. E gyógyszerkészítményeket tehát a bromokriptin ismert indikációs területein naponta egyszer elegendő adagolnunk ugyanolyan hatóanyagtartalommal, mint amennyit a 196,121 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
