196079. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-15alfa-alkil-androszta- 1,4-dién-3,17-dion-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 tok ciklusa végig szabályosan 4 napos volt. A C jelű, találmány szerinti vegyülettel egyszeri 20 mg/állal dózissal szubkután kezelt kísérleti állatoknál cikluszavar lépett fel. Az említett hatás a kezelés után azonnal bekövetkezett és a legtöbb állatnál 5 napos ciklusokat észleltünk. Ez a cikluszavar kb. 9-27 napig (átlagosan 15 napig) tartott, majd a kezelt állatoknál visszatért a normális 4 napos ciklus. Az (1) általános képletű új vegyületek aromatázgátlóként az ösztrogének bioszintézisének gátlására és ennélfogva mindazon betegségek kezelésére alkalmasak, melyeket az ösztroeének okoznak, illetve az ösztrogénektől függenek. így az új vegyületeket az ösztrogének által indukált vagy stimulált daganatok, mint például emlőkarcinóma, illetőleg prosztatahiperplázia kezelésére lehet alkalmazni. Az új vegyületeknek még a fertilités befolyásolására irányuló értékes hatásuk is van. így a férfiak azon infertilitását, melyet a magas ösztrogénszint okoz, ezekkel az új hatóanyagokkal meg lehet szüntetni. A szóban forgó vegyületek továbbá a reprodukcióképes életkorban levő nőknél fogamzásgátló szerként használhatók mivel az ösztrogének csökkentése révén mind az ovulációt, mint az implantációt (vagyis a peteérést, illetve az esetleg megtermékenyült petesejt beágyazódását) gátolják. Valószínűnek látszik, hogy az aromatá/.gátlók fenyegető szívinfarktus kezelésére is alkalmasak, mivel a magas ösztrogénszint férfiaknál egy szívinfarktusra hajlamosító állapot. A találmány szerinti vegyületek dózisa széles határok között változó lehet, ebbe bármilyen hatásos mennyiség beletartozhat. A napi adat 0,01-100 mg/tsk között előnyösen 0,1-20 mg/tskg között lehet a kezelni kívánt állapottól és a gyógyszer beadásának módjától függően. Orális beadásra a kapszulák a pilulák, a tabletták a drazsék stb. jönnek tekintetbe. Az adagolási egységek a hatóanyag mellett még gyógyszerészeti szempontból elviselhető hordozóanyagokat, így például valamilyen keményítőt vagy cukrot, továbbá szorbitot. zselatint, még továbbá csusztatószereket, mint például szilicium-dioxidot vagy talkumot stb is tartalmazhatnak. Az orális beadásra szolgáló egyes adagolási egységek példának okáért 10— 100 mg hatóanyagot (aromatáz-inhibitort) tartalmazhatnak. Parenterális beadásra szolgáló készítmények előállítása céljából a hatóanyago(ka)t valamilyen fiziológiai szempontból elviselhető hígítószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk. Hígítószerként nagyon gyakran valamilyen olajat használunk, mégpedig oldásközvetítő szer felületaktív anyag, szuszpendálószer vagy emulgeálószcr nélkül vagy ilyenekkel kombinálva. Az alkalmazható olajokra példaképpen az olívaolajat, a földimogyoró-olajat, a gyapotmagolajat, a szójababolajat a ricinusolajat és a szezámolajat említjük meg. A találmány szerinti vegyületeket depot-injekciók vagy implantációs készítmények alakjában is alkalmazhatjuk. Ezeket úgy formulázzuk, hogy belőlük a hatóanyag időben elhúz.ódóan szabaduljon fel. Az implantációs készítmények inert anyagként például biológiai körülmények között leépülő polimereket, illetőleg szintetikus úton készült szilikonokat mint pl. szilikongumit tartalmazhatnak. Mindezeken túlmenően a hatóanyago(ka)t perkután alkalmazás céljából például tapaszokba is beledolgozhatjuk . A találmány ennélfogva az ösztrogének által okozott betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására és az (I) általános képletű új vegyületeknek ezen gyógyszerkészítmények előállításához történő felhasználására is vonatkozik. Az (I) általános képletű új vegyületeket az 1. igénypontban ismertetett eljárással állítjuk elő. Az eljárás oxidációs lépését önmagában véve ismert módon lehet megvalósítani és ezt a műveletet például valamilyen krómsavas reagenssel, így Jones-reagenssel vagy krómsavból és piridinből álló elegygyel, vagy pedig piridinium-dikromáttal vagy -klór.kromatáttal végezzük. A hidroxilcsoport(ok) megvédésére szolgáló védőcsoporto(ka)t ugyancsak önmagában véve ismert módon hasítjuk le. Monohidroxicsoport védőcsoportjaként különösen a 2-7 szénatomot tartalmazó alkanilcsoportok jönnek tekintetbe. Ezeket az alkanoilcsoportokat alkoholos oldatban valamilyen szervetlen bázissal el lehet szappanosítani. Az adott esetben következő észterezési műveletet előnyösen a megfelelő savanhidriddel vagy savhalogeniddel végezzük valamilyen szerves bázis jelenlétében. Az 1,2 dihidroxicsoporlok védőcsoportjaként különösen az izopropilidéncsoportot emeljük ki. Az izopropilidéncsoportot vizet tartalmazó szerves oldószerben valamilyen szervetlen savval lehet lehasítani. A (11) általános képletű kiindulási vegyületeket a 17 -hidroxi-I -mctil-3 -tetrahidropiraniloxi-5 -androsztán-15 -karbaldehiden keresztül állítjuk elő. A fenti 15 -karbaldehid előállítását a csatolt rajzon szereplő Folyamatábrán mutatjuk be. A 6 képletű 7/íhidroxi-l e metil-3a-tetrahidropiraniloxi-5G-androsztán-'l 5a-karbaldehid előállítása la-metil-170 -hidroxi-5a-androszlán-3-onból (1 képletű vegyület) indulunk ki és ebből acetilezéssel, majd Ütium-alumínium-tri-terc-butoxi-hidriddel végzett redukálással megkapjuk a 2 képletű vegyületet. Ennek 3-helyzetű hidroxilcsoportját észterezzük, a 21- -acetátcsoportját elszappanosítjuk, ezután piridinium-dikromátps oxidálást végzünk és a védőcsoportot lehasítjuk. Így megkapjuk a 3 képletű vegyületet. Ezt ketálozzuk. majd brómozzuk, ami után hidrogénbromidot hasítunk le és a ketált hidrolizáljuk. így a 4 képletű vegyülethez jutunk. Ezt éterezzük, majd hidrogén-cianidot addicionáltatunk rá, és a ketocsoportot redukáljuk. Az így kapott 5 képletű vegyület izomerizálása és Dibah-reakciója a 6 képletű kulcsvegyületet eredményezi, A (II) általános képletű 17 0-hidroxi-l -metil- 15 a alkil-androszta-1,4-dién-3-onok előállítása A (II) általános képletű 17 ßhidroxi-szteroidok előállítását az jellemzi, hogy a 6 képletű 17/3 -hidroxi^a-metil-3 a-tetrahidropiraniloxi-5 aandrosztán-15 a-karbaldehidben levő 15-helyzetű formilcsoportot - adott esetben egy Wittig- vagy egy Corey-reakció után — redukáljuk, vagy a Wittig-reakció után keletkeze ■ 15-olefint epoxidálással és az epoxid ezt követő felnyitásával, illetőleg ozmium-tetraoxid jelenlétében N-metil-morfolin-N-oxiddal végzett reagáltatással hidroxilezzük, a 17-hidroxilcsoportot és 196 079 t V* 1 0 15 20 21 30 35 40 45 r»o 55 60 3
