196078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tomorgátló (1,2-difenil-etilén-diamin)- platina (II) - komplexek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 juk. így a komplex oldatba megy és azt a nem reagált ezüst-szulfáttól szűréssel el lehet választani. A kapott metanolos oldatot betöményítjük és a komplexet diizopropil-éterrel kicsapjuk. A csapadékot leszivatjuk. sok izopropil-éterrel mossuk, végül szobahőmérsékleten foszfor-pentaoxid felett szárítjuk. Fehér por alakjában kapjuk meg a terméket. A kitermelés: 307 mg ami az elméleti kitermelés 42%-ának felel meg. Az alábbiakban következő szulfátokat a fentiekben leírt diakvo-mezo-1,2-bisz(4-fluor-fenil)-etilén-diamin platina(IÍ)-szulfáttal analóg módon állítjuk elő: 36. példa Diakvo-d 1-1 2-bisz(4-fluor-fenil)-etilén-diamin-platina(II)-szulfát Kiindulási anyagok. 514 mg(l mmól) megfelelő dikloro-komplex, 310 mg ( 1 mmól) ezüst-szulfát A kapott anyag egy fehér por. Kitermelés: 160 mg ami az elméleti kitermelés 26%-ának felel meg. 37. példa Diakvo-mezo-1 2-bisz(3-hidroxí-fenil)-etilén-diamin-platina(II)-szulfát Kiindulási anyagok: 693 mg (1 mmól) megfelelő díjodo-komplex, 310 mg (1 mmól) ezüst-szulfát A kapott anyag egy fehér por. A kitermelés: 437 mg ami az elméleti kitermelés 77%-ának felel meg. A kiindulási cüjodo-komplexet. vagyis a mezo-li 2-bisz(3-hidroxi-fenil)-etilén-diamin-dijodo-pIatina(II)-t például az alábbi módszerrel állítjuk elő: 4 g kálium-jodidot és 420 mg (1 mmól) káliumtetrakloro-platinátot (K2PtCÍ4) feloldunk 10 ml vízben és az oldatot 20 percig keverjük. Ezt az oldatot hozzácsepegtetjük 244 mg (1 mmól) mezo-1,2- -bisz(3-hidroxi-fenil)-etilén-diaminnak 50%-os terc-butanol és víz elegyével készített szuszpenziójához, majd a reakcióelegyet 18 órán át 50°C hőmérsékleten fény kizárása közben keveijdk. Ezután a komplexet leszivatjuk, előbb 0,1 n sósavval, majd meleg vízzel mossuk, végül foszfor-pentaoxid felett szárítjuk. Ilyen módon sárga por alakjában levő terméket kapunk. A kitermelés 643 5 mg. ami az elméleti kitermelés 92%-ának felel meg. 38, példa Diakvo-d, I-l ,2-bisz(3-hidroxi-fenil)-etilén-diamin-platina(II)-szulfát Kiindulási anyagok: 693 mg (1 mmól) megfelelő dijodo-komplex, 310 mg f 1 mmól) ezüst-szulfát. A kapott termék egy világossárga színű por. A kitermelés 513 mg, ami az elméleti kitermelés 90%-ának felel meg. A kiindulási dijodo-komplexet a 37. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő. 39. példa Diakvo-mezo-1,2-bisz(2-fluor4-hidroxi-fenil)etilén-diamin-platina(II)-szulfát Kiindulási anyagok: 526 mg (1 mmól) megfelelő dikloro-komplex, 310 mg (1 mmól) ezüst-szulfát, A kapott termék egy fehér por. A kitermelés. 600 mg, ami az elméleti kitermelés 98%-ának felel meg. 40. példa Diakvo-mezo-1,2-bisz(2,6-diklór4-hidroxi-fenil )-etilén-diamin-platina(II)-szulfát Kiindulási anyagok: 194 rag (0,3 mmól) megfelelő dikloro-komplex, 93 mg (0,3 mmól) ezüst-szulfát. A kapott termék egy fehér por. A kitermelés 80 mg ami az elméleti kitermelés 38%-ínak felel meg. Gyógyszerkészítményekre vonatkozó példák Liofilizált készítmény: 10 g D-mannitot és 3 g diakvo-mezo-(l,2-bisz-/2,6 díklór-4-hidroxi-fenii/-etílén-diamin)-pIatina(n)-szulfátot keverés közben feloldunk 800 ml injekciós célokra alkalmas vízben (pl.: aqua destillata pro injectione), majd az oldatot az említett minőségű vízzel I liter térfogatra kiegészítjük. Ezt az oldatot aszeptikus körülmények között, 0.22 jum pórusméretű membránszűrön keresztül sterilre szűrjük, majd 15 ml térfogatú, hidrolitikus I. osztályú injekciós edényekbe 10 ml-t töltünk a fenti oldatból. Ezután az edényeket liofilizálási művelethez használatos dugóvá' látjuk el és azokat megfelelő berendezésben liofihzáljuk. A beszárítást követően steril, száraz nitrogéugázzal átöblítjük a rendszert és az edényeket még a berendezésben lezárjuk. A dugókat peremezett bádogsapkával biztosítjuk mindenféle elmozdulás ellen. Intravénás felhasználás céljából a liofilizátumból 10 ml fiziológiai konyhasóoldattal visszaállítjuk az eredeti oldott állapotot, mimellett így 1 ml oldat 3 mg hatóanyagot tartalmaz. Tablettázott készítmény: 200 g d,l-dikloro(l,2-bisz(2,6-diklór4-hidroxi-fenil)-c tilén diamin)-platina(II)-t (a 20. példa szerinti vegy ilet) 500 g laktózt, 360 g mikrokristályos cellulózt, 130 g kukoricakeményítőt és 10 g magnézium-sztearátot 0,8 mm lyukméretű szitán átdolgozva homogenizálunk. Ebből a masszából ismert módon 120 mg súlyú tablettákat sajtolunk. Egy-egy tabletta 20 mg hatóanyagot tartalmaz. Tablettázott és bevonattal ellátott készítmény: Filmtabletták előállítása céljából az előbbi példa szerint készített tablettákat ismert módon - alkalmas bepermetező-berendezés segítségével - gyomorban vagy vékonybélben oldható bevonattal látjuk el. Ez valamilyen alkalmas polimer fi lm komplex bői, mint például egy akrilsav-észterből vagy egy metakrilsav-észterből, továbbá alkalmas segédanyagokból, példának okáért nedvesítőszerből, lágyítókból, szinezékekből, csusztatószerekből stb. állhat. A tablettákat azonban a szokásos módon drazsírozni is lehet. 196 078 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ,60 14
