196078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tomorgátló (1,2-difenil-etilén-diamin)- platina (II) - komplexek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 196 078 A 34 05 611 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratból már ismertek bizonyos daganatellenes hatású vegyületek. Ezek komplex (1,2-difenil-etilén-diamin)-platina(II)-vegyületek, melyeket a (0) általános képlet ábrázol, ahol R1, R2. R3 és R4 azonos vagy különböző helyettesítőket nevezetesen hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, 1.6 szénatomos alkoxicsoportot, adott esetben egy vagy több halogénatommal, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkánszulfonil-oxi-csoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkanoíl-oxi-csoportot vagy 3-6 szénatomos alkenoil-oxi-csoportot jelent, mimellett Rj, Rj. R3 és R4 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű és X valamilyen fiziológiai szempontból elviselhető anion ekvivalens mennyiségétjelenti, A jelen találmány - a szabadalmi igénypontoknak megfelelően - az (I) általános képletű új vegyületekre pontosabban ezek előállítási eljárására vonatkozik, A találmány szerinti új vegyületek kifejezett daganatellenes hatással rendelkeznek, ami jó elviselhetőséggel párosul. Az (1) általános képletben R7 hidrogénatomot vagy 14 szénatomos alkilcsoportot jelent, R2 és R5 jelentése azonosan vagy eltérően halogénatom, hidrogén 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy hidroxil-csoport. vagy 14 szénatomos alkoxi-csoport. Rí és R4 azonosan vagy eltérően hidrogénatomot, halogénatomot trihalogén-metil-csoportot, 14 szénatomos alkilcsoportot, R3 és Ré azonosan vagy eltérően hidrogén, halogén vagy 14 szénatomos alkil-csoport, X jelentése halogén-atom. és a vegyidet diakvo-komplex vagy szulfátsó lehet. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy egy tetrahalogeno-platina(N)-savat. vagy valamilyen 2 egyvegyértékű vagy 1 két vegyértékű kationt tartalmazó komplex tetrahalogéno-platina(Il)-sót, illetve egy platina(II)-halogenidet, egy (II) általános képletű vegyülettel, ahol R1( R2, R3, R4 R5, R6 és R7 jelentése a fentiekben megadott, vagy ennek valamilyen savaddiciós sójával reagáltatunk, majd az így kapott (I) általános képletű vegyületben levő X helyettesítő(ke)t adott esetben másféle, fiziológiai szempontból elviselhető anion(ok)-ra cseréljük ki. A találmány az (I) általános képletű új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, pontosabban ezek előállítási eljárására is vonatkozik. A találmány szerinti új vegyületek jó elviselhetőséggel párosuló daganatellenes hatását különösen az alábbi állatkísérletekben, illetve sejtmodelleken lehet kimutatni, egerek P 388 leukémiája, MDA-MB 231 jelű, hormonfügg,'tlen emberi emlőrák-sejtvonal, MCF 7 jelű hommnfüggő emberi emlőrák-sejtvonal, egerek MXT jelű. hormonfüggő cmlőkarcinómája, végül patkányok DMBA-val indukált, hormonfüggő emlőkar cinómája(DMBA=dimetíl-benz(a)antracén). A találmány szerinti vegyületek a már meglévő tumorsejtek növekedését, illetve az új tumorsejtek keletkezését megakadályozzák, illetve gátolják, továbbá a már kialakult tumorsejteket szétrombolják, vagy visszafejlesztik végül megakadályozzák vagy csökkentik az áttételek kialakulását. A találmány szerinti vegyületek az ismert vegyületekhez képest jobb illetve előnyösebb daganatellenes hatást mutatnak. így például azok a találmány 5 szerinti vegyületek, melyekben az R2 helyettesítő egy halogénatomot képvisel (lásd például az (Ib) általános képletet, ahol az RrR6 helyettesítők közül legalább az egyik halogénatomot jelent), az eddigi ismert vegyületeknél hatásosabbak a hormonfüggetlen daganatokra, mint például a P 388 egérleu•0 kémiára és a MDA-MB 231 jelű, hormonfüggetlen emlwri emlőkarcinóma-sejtvonalra. Azok a találmány szerinti vegyületek, melyekben az R2 helyettesítő hidroxilcsoportot, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot vagy 2-6 szénatomos alkanoil-oxi•jg -csoportot képvisel (lásd például az (la) általános képletű vegyületeket), specifikusan hatásosan az ösztrogénreceptor-pozitív tumorokra, különösen az egerek hormonfüggő emlőkarcinómájára és az MCF 7 jelzésű, hormonfüggő, emberi emlőrák-sejtvonalra. A fentiekben felsorolt homonfüggő daganatokra ki- 20 fejlett hatás lényegesen erősebb, mint az eddigi ismert vegyületek ilyen hatása. Mindezeken túlmenően ezek az (la) általános képletű találmány szerinti vegyületek a hormonfüggetlen daganatokra, így például a P 388 egérleukémiára és az MDA-MB 231 jelű hormonfüggetlen emberi 25 emlőrák-sejtvonalra is hatásosak, de ez a hatás nem annyira kifejezett, mint az (b) általános képlettel meghatározott halogénvegyületeké. Az (la) általános képletnek megfelelő találmány szerinti vegyületek — ahol R2 hidroxilcsoport, 14 __ szénatomos alkoxi-csoport. — ösztrogén-receptor-pozitív tumorokra, mint pl. hormonfüggő emlőkarciróniákra kifejtett kiemelkedő hatása az alábbi hatásmechanizmusokon alapszik: 1. A daganatsejtek ösztrogénreceptorain történő kötődés vonatkozásában konkurrálnak az endogén gg (vagyis a belső) ösztrogénekkel és ezzel gátolják az endogén ösztrogének daganatok növelésére kifejtett stimuláló hatását 2. A daganatsejtek sejtmagvaiba irányuló transzportot megkönnyítik azáltal, hogy a komplex molekulák az ösztrogénreceptorokon megkötődnek. 40 Ez a folyamat egy feldűsulást tesz lehetővé, ami hozzájárul a hatás specifitásához. A komplex molekulák X' (kilépő csoport) lehasadása közben a platinaatomon keresztül a DNA-ra (DNA = dezoxiribunokleinsav) kötődnek. Ez blokkolja a DNA-n végbemenő szintézisfolyamatokat, különösen a DNA-szin tézist aminek az a következménye, hogy a szóbanforgó vegyületek a tumor növekedését gátolják. A találmány szerinti vegyületek mezo-alakjai különösen erős hatásúak. en A találmány szerinti vegyületek további fontos képviselőit írja le a csatolt rajzon levő (Ib) általános képlet. Ebben a képletben például az Rj, R2, és R3 helyettesítők közül legalább az egyik halogénatom (példának okáért fluor:, klór- vagy brómatom, előnyösen a 3-vagy a 4-heIyzetben),míg a többi azonosan 55 eltérő vagy eltérően hidrogénatom vagy halogénatom lehet, ugyanakkor az R4, R5 és R6 helyettesítők azonosak vagy különbözőek és vagy valamennyien hidrogénatomot jelentenek, vagy a szóban forgó R4, Rs és R6 helyettesítők jelentése hidrogénatom vagy halogénatom (mint például fluor-, klór- vagy bróm- 60 atom), amikor is a halogénatom előnyösen a gyűrű 2
