196075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienobenzo-piránok, -tiopiránok és naftotiofének, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 egyenként 150 mg és azok drazsénként 10 mg hatóanyagot tartalmaznak. c) 5,0 g hatóanyagból 5000 ml desztillált vízzel steril oldatot készítünk és ezt 5 ml-es ampullákba töltjük. így egy-egy ampullába 5 ml oldat jut, amely 5 m£ hatóanyagot tartalmaz. d) 25 g hatóanyagot és 1975 g finoman eldörzsölt szuppozitórium-alapmasszát (pl. kakaóvajat) alaposan Összekeverünk, majd megolvasztunk. Az olvadékot keveréssel homogén állapotban tartjuk és abból 1000 db, egyenként 2 g súlyú szuppozitóriumot öntünk. Ezek egyenként 25 mg hatóanyagot tartalmaznak. e) 2000 mg hatóanyagot, amely vízben oldható formában, így pl. só formájában van, frissen desztillált vízben oldunk, miközben ekvimoláris mennyiségű 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Ezután oldathoz valamilyen stabilizálószerből, mint pl.etilén-diamino-tetraecetsav-dinátriumsóból, valamint egy konzerválószerből, így egy benzalkóníum-kloridból 10-10 mg-ot adunk. Az összes komponens feloldódása után az oldatot 100 ml térfogatra kiegészítjük és azt kis üvegekbe betöltjük, végül ezeket légmentesen lezárjuk. f) 25 g hatóanyagot és 25 g nagyon finomra őrölt laktózt alaposan összekeverünk. Az így kapott porkeveréket szitáljuk, majd 1000 zselatinkapszulába töltjük. Egy-egy kapszulába 50 mg porkeverék kerül. A következő példák a találmány közelebbi bemutatására szolgálnak anélkül, hogy annak terjedelmét bármilyen módon korlátoznák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. Más megjelölés hiányában valamennyi bepárlási műveletet csökkentett nyomáson, például körülbelül 0,1 és 130 mbar közötti vákuumban végezzük. A kitermelési értékek 30-98% tartományban helyezkednek el. 1. példa 40,57 g 4-klór-3-formil-flav-3-én 150 ml vízmentes piridinnel készített oldatához keverés közben 21,6 g etil-tio-glikolátot adagolunk. Ezt követően a reakdóelegyhez cseppenként 212 g trietil-amint adunk, miközben a reakcióhőmérsékletet 10 C alatt tartjuk. Szobahőmérsékleten végzett 2 órás keverés után a reakdóelegyet 0-5 °C-ra lehűtjük, majd 30 ml 35%-os rízes kálium-hidroxid-oldatot csepegtetünk az elegyhez, 30 perc múlva 1,5 liter vízzel történő hígítással kicsapjuk az etil-észtert és a kapott szuszpenziót 90 perdg 3 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és hexánból kristályosítjuk. így sárga színű kristályos anyag formájában tiszta etil-(4H4-fenil-tieno[3,2-c][l]benzopirán)-2-karboxilátot kapunk, melynek olvadáspontja: 107-108 °C. 2. példa 15 g 4-klór-3-formil-6-metil-tioflav-3-én és 7,3 ml etil-tioglikolát 66 ml piridinnel készített oldatát 7 °C hőmérsékleten keverjük és ehhez 10,8 ml trietil-amint adunk. 50 °C hőmérsékleten végzett 2 órás keverés után az oldatot 3 °C-ra lehűtjük és cseppenként 11 ml 50%-os vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. 15 perccel később 550 ml vizet adunk az elegyhez és azt jégfürdővel történő hűtés közben még 2 óra hosszat keverjük. A csapadékot ezután metilén-dikloridban oldjuk, ezt a szerves fázist 7 pH-érték eléréséig vízzel mossük, majd szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, amit szilikagélen végzünk és eluálószerként n-hexán-metilén-diklorid-elegyet használunk. A legjobb frakdók anyagát etanol-víz-elegyből kristályosítjuk. Ilyen módon tiszta etil-(4H-8-metil4- -fenil -tieno[3 ^2-c][ 1 Jbenzotio plrán)-2 -ka rboxil átot ka - punk, melynek olvadáspontja 108-110 °C. 3. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 31,9 g 4-klór-6-fiuor-3-formil-krom-3-énből (olvadáspontja: 86 °C) indulunk ki. Tiszta etil-(4H-8-fiuor-tieno[3,2- •c][ 1 ]benzopirán)-2-karboxilátot kapunk, melynek olvadáspontja: 108 °C. A kiindulási anyagot a megfelelő 4-kromanon-származékból (op.: 114-116 *C) klórformilezéssel állítjuk elő, míg az utóbbi nevezett vegyületet - vagyis a megfelelő 4-kromanont — a JACS 76, 5065 irodalmi helyen leírt módszerrel készítjük. 4. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 45,9 g 4-klór-2 2-dimetil-6-fiuor-3-formil-krom-3-énből (olvadáspontja: 66-69 °C) indulunk ki. Tiszta etil-(4H-4,4-dimetil-8-fiuor-tieno[3,2-c][ 1 ]benzopirán)-2-karbrxilátot kapunk, melynek olvadáspontja: 121-122 °C. A kiindulási vegyületet a megfelelő 4-kromanon-származék (o.p.: 32-37 °C) kJórformilezésével állítjuk elő, míg az utóbbit - vagyis a megfelelő 4-kromanont -a Synthesis 1978,886 irodalmi helyen leírtak szerint készítjük. 5. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 36,1 g 4 -klór-3-formiI -8-metoxi-tiokrom-3-énből (olvadásfontja: 99,5-100,5 °C) indulunk ki. Tiszta etil-(4H-6-metoxi-tieno[3.2-c][l]bcnzotiopirán)-2-karboxilátot kapunk, melynek olvadáspontja: 66 °C. A kiindulási anyagot a megfelelő 4-tiokroinanon-származékból (op.: 106-108 °C) klórformilezéssel állítjuk elő, míg a megfelelő 4-tiokromanont a JACS 76,5065 (1954) irodalmi helyen leírt eljárással készítjük. 6. példa 33,6 g etil-(4H4-fenil-tieno[32-c][l]benzopirán)-2-karboxilátot és 20 g kálium-hidroxidot feloldunk 1 liter etanolban, majd az oldatot 1 órán keresztül viszszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakdóelegyet szárazra pároljuk és a kapott maradékot 600 ml vízben oldjuk. Ezt az oldatot 235 ml 5%-os vizes sósavval megsavanyítjuk, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. A kapott szilárd anyagot 98%-os etanolból kristályosítjuk és így tiszta 4H4-fenil-tieno[32-c][l]benzopirán-2- -karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 258— 260 °C. A fenti karbonsav nátriumsóját úgy állítjuk elő, hogy a sav forró (90-100 °C) vízzel készített és keverésben tartott szuszpenzióját 1 ekvivalens nátriumhidroxidot tartalmazó vizes oldattal reagáltatjuk. 196.075 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
