196074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált 1,8-naftiridionok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány új tricildusos vegyületek előállítására vonatkozik, amelyek allergiaellenes, gyulladásellenes, sejtvédő és immunszupresszív hatást mutatnak. A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képletű vegyületek - a képletben A (II), (III) vagy (IV) általános képletű csoport, a (II) általános képletben R1 hidrogénatom és R2 halogénatom, pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy piperazinocsoport, vagy -OR általános képletű csoport, amelyben R hidrogénatom vagy R ,-CO- általános képletű csoport, ahol R6 1 -4 szénatomos alkilcsoport, a Ilii) általános képletben R* és R2 együtt kémiai kötés, vagy R1 hidrogénatom, R2 halogénatom, vagy pirrolidino-, piperidino-, morforlíno- vagy piperazino-csoport, a (IV) általános képletben R* hidrogénatom vagy R6-CO- általános képletű csoport, ahol R6 \-4 szénatomos alkilcsoport, X hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom —, valamint savaddíciós sóik. Az (I) általános képletű vegyületek az (V), (VT) és (VII) általános képlettel is jellemezhetők, amelyekben R1, R2, Rs és X jelentése a fenti. Azokban az (V) és (VI) általános képletű vegyüle-' tekben, amelyekben R1 hidrogénatom, legalább egy aszimmetriás szénatom van. ez az (V) és (VI) általános képletben a csillaggal jelölt szénatom. Ennek megfelelően az ilyen vegyidet enantiomerek vagy azok racém elegyei formájában létezik, és minden ilyen izomer vagy racém elegy előállítása is a találmány tárgyát képezi. Az izomerek a szakember által jól ismert módszerekkel választhatók szét. Az (V), (VI) és (VII) általános képletű vegyületek létezhetnek szolvatálatlan, valamint szolvatált formában, beleértve a hidratált formát. Általában a gyógyászatiig elfogadható oldószerekkel, így vízzel, etanollal és hasonlókkal képezett szolvatált formák a találmány szempontjából ekvivalensek a szolvatálatlan formákkal. A leírásban az „alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat, például metil-, etü-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-csoportot jelent. Az „alkoxicsoport” például metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, butoxi-csoportot jelent. A ,halogénatom” fluor-, klór-, bróm- és jódatomra utal. A ,.savaddíciós sók” kifejezés a gyógyászatiig elfogadható savakkal, így például sósavval, hidrogén-bromiddal, metánszulfonsavval és kénsavakkal képezett sókat jelenti. Előnyös vegyületek az (V) és (VI), legelőnyösebbek az (V) általános képletű vegyületek. Az előnyös csoportba azok a vegyületek tartoznak, amelyekben R1 hidrogénatom és R2-OR általános képletű csoport, és R hidrogénatom vagy R6-CO- általános képletű csoport, amelyben R6 alkilcsoport. Az előnyös vegyületek további csoportját képezik azok a vegyületek,. amelyekben R1 hidrogénatom és R2 1-piperidinil- vagy 1-pirrolidinilcsoport. Az előnyös vegyületek egy még további csoportját azok alkotják, amelyekben R2 hidrogénatom és R2 halogénatom, előnyösen bróm-, vagy jódatom. Külön csoportba sorolhatók azok az előnyös vegyületek is, amelyekben X hidrogénatom, halogénatom vagy alkoxicsoport, előnyösen hidrogénatom, klóratom vagy metoxicsoport, és a szubsztituens előnyösen méta-helyzetű. A találmány tárgyát képezik azok a gyógyászati készítmények is, amelyek (I) általános képletű vegyületet és gyógyászatiig elfogadható hordozókat tartalmaznak. A ilálmány szerinti vegyületek allergiás reakciók és gyulladás kezelésére alkalmasak. Feltehetően gyomorfekély kezelésére is használhatók. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak az emlősökben az immunválaszok visszaszorítására. A találmány szerinti vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő. A következőkben alkalmas módszereket ismertetünk. A leírt eljárásokban használt kiindulási vegyületek ismert módszerekkel előállíthatok. Az eljárások leírásában szereplő képletekben — amint a bevezetőben határoztuk meg -R1 és R2 képezhet kémiai kötést, vagy R1 hidrogénatom és R2 -OR vagy pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy piperazinocsoport vagy halogénatom, R hidrogénatom vagy R6-CO- általános képletű csoport, Rs hidrogénatom vagy R6-CO- általános képletű csoport, R6 1 4 szénatomos alkilcsoport, X hidrogénatom, 1 4 szénatomos alkoxicsoport, vagy halogénatom. Olyan (V) és (VI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 hidrogénatom és R2 halogénatom, egy (VIII) általános képletű vegyületet vagy észterét halogénezzük és ciklizáljuk. Például olyan (V) és (VI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 hidrogénatom és R2 brómatom, egy (VIII) általános képletű vegyületet vagy annak 4-észterét brómozzuk, amely reakció a közbenső dibróm-vegyület spontán ciklizációját eredményezi. A ^brómozást csökkentett hőmérsékleten (-10 és +32 °C között) olymódon végezhetjük, hogy a (VIII) általános képletű vegyület oldatához adjuk a brómot, majd hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen. A (VIII) általános képletű vegyületből és a brómból előnyösen ekvimoláris mennyiséget használunk. A reakciótermék elkülönítése után az (V) és (VI) általános képletű vegyületeket például oszlopkromatográflásan választjuk szét. Olyan (V) és (VI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 hidrogénatom, és R2 jódatom, egy (VIII) általános képletű vegyületet vagy annak 4-észterét N-jód-szukcinimiddel reagáltatjuk per-klórsav jelenlétében, csökkentett hőmérsékleten. Az (V) és (VI) általános képletű vegyületet például oszlopkromatográfiásan választjuk el. Az eljárás egy változatával R1 helyén hidrogénatomot és R2 helyén jódatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő olymódon, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet jód-monokloriddal halogénezett szénhidrogén-oldószerben, így például metilén-kloridban, előnyösen szobahőmérsékleten reagáltatunk. A (VIII) általános képletű vefyület és a jód-monoklorid ekvimoláris mennyiségeit asználjuk, vagy előnyösen a jód-monokloridoí kis feleslegben alkalmazzuk. Az eljárás egy további változatával olyan (VI) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek -196.074 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
