196073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spirodioxolán-, spiroditiolán- és spirooxatiolán-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 szerves fázisokat egyesítjük, és rendre kirázzuk 100 ml vízzel, 100 ml 2 n sósavoldattal és ismét 100 ml vízzel, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott 16,1 g súlyú sárga, tiszta, olajszerű terméket 100 ml metanolban tisztítás nélkül felvesszük, 9,3 g szilárd kálium-karbonátot adunk hozzá, 3 órán át nitrogénatmoszférában keveijük, majd a szuszpenziót Hyflo-rétegen szűrjük, és a szűrletet 1:1 arányú telített konyhasóoldat és víz 200 ml térfogatú részlete és 600 ml diklór-metán között megoszlatjuk. Elválasztás után még kétszer extraháljuk 500 ml diklór-metánnal, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 14,0 g hozammal sárga, gyantaszerű termék alakjában jutunk a b) lépés cím szerinti termékéhez, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk az alább következő gyűrűzárási lépésben. c) lépés: 1 '-(Etoxi-karbonil)-2-metil-spiro[l ,3-ditiolán-4,4’-piperidin előállítása A b) lépésben kapott, ^yantaszerű terméket 120 ml toluolban felvéve -10 C-ra hűtjük, és 36 ml acetaldehidet adunk hozzá, majd ugyanezen a hőmérsékleten lassú ütemben 15 ml bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk hozzá, utána az elegyet 2 órán át továbbkeverjük, és az alábbi módon feldolgozzuk. A vörösbama szuszpenziót 150 ml 2 n nátronlúgoldattal meglúgosítjuk, és háromszor kirázzuk 300 ml diklór-metánnal. Egyesítés után a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A vörösbama, olaj szerű maradékot vákuumban desztillálva 4,3 g hozammal sárgás, olajszerű termék alakjában kapjuk a c) lépés, azaz a 25. példa cím szerinti vegyületét, amelynek forráspontja 132—138 °C/2,7 Pa. 26. példa 1 ’-Metil-2-me til-spiro[ 1,3-ditiolán4,4’-piperidin] előállítása E vegyületet a 25. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő. Hidrogén-maleátja etanol és éter elegyéből való átkristályosítás után 137-140 °C-on olvad. 27. példa l'-Me til-2 -metil-spiro[ 1,3-ditiolán-4 ß ’-pirrolidin] előállítása E vegyületet cisz-transz-diasztereomer keverékét a 25. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő. Hidrogén-maleátja metanol és éter elegyéből való átkristályosítás után 115—119 °C-on olvad. 28. példa 1 ’-(Etoxi-karbonil)-2-metil-spiro[3-oxa-1 -tiolán-5,4’-plperidin] előállítása a) lépés: 1 <Etoxi-karbonil)-4-(hldroxi-mttil)4-merkapto-piperidin előállítása A 25. példa a) lépése szerint előállított 10 g l’-(etoxi-karbonil)-spiro[tiirán-2,4’-piperidín]-t 5 ml ecetsavanhidrid és 0,4 ml piridin elegyében oldjuk, és az elegyet 24 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után 2 n szódaoldat hozzáadásával az elegy pH-értékét bázisosra állítjuk, és háromszor extraháljuk 200 ml diklór-metánnal. Ezután a szerves fázisokat rendre 50 ml vízzel, 50 ml 2 n sósavoldattal és ismét 50 ml vízzel kirázzuk, egyesítjük, az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium•szulfáton megszárítjuk, szüljük és bepároljuk. így 15,8 g sárga, átlátszó, olajszerű maradékot kapunk, amelyet tisztítás nélkül 5% hidrogén-klorid-gázt tartalmazó 100 ml metanolban felveszünk, 16 órán át keverjük, majd telített konyhasóoldat és víz 1:1 arányú elegyénex 200 ml térfogatú részlete és 600 ml diklór-metán között megoszlatjuk. Elválasztás után még kétszer extraháljuk 500 ml diklór-metánnal, utána a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. így 13,7 g hozammal gyantaszerű, sárga termék alakjában kapjuk az a) lépés cím szerinti vegyületét, amelyet további tisztítás nélkül alkalmázunk az alább következő gyűrűzárási lépésben. b) lépés: 1 ’-(Etoxi-karbonil)-2-metil-spiro[3-oxa-l -tiolán-5 ,- 4’piperidin] előállítása Az a) lépésben kapott, gyantaszerű terméket 120 ml toluolban felvéte —10 °C-ra hűtjük, és 40 ml acetaldehiddel elegyítjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten lassú ütemben 15 ml bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk hozzá. Ezután még 2 órán át keveijük, majd az alábbiak szerint feldolgozzuk. A vörösbama szuszpenziót 150 ml 2 n nátronlúgddat hozzáadásával meglúgosítjuk, és háromszor extraháljuk 300 ml diklór-metánnal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A vörösbarna, olajszerű maradékot vákuumban desztillálva sárgás, olajszerű termék alakjában 4,1 g hozammal jutunk a b) lépés, azaz a 28. példa cím szerinti vegyületéhez, amelynek forráspontja 128-135 °C/9,33 Pa. 29. példa 1 ’-Metil-2 -metil-spiro[3-oxa-l -tiolán-5,4’-piperidin] előállítása E vegyületet a 28. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő. Hidrogén-maleátja etanol és éter elegyéből való átkristályosítás után 139-142 °C-on olvad. 30. példa cisz- és transz-1 ’-Metil-2-metil-spiro[3-oxa-1 -tiolán -5,3 ’-pirrolidin ] előállítása Az izomerek keverékét a 28. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, és kromatográfiás úton bontjuk fel a racém cisz-diasztereomer és a racém transz-diasztereomer keverékre: 196.073 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
