196071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 b) (5 R,6S)-6-[ 1 -(R)-Hidroxi-etil]-2-[(4S)-2- -(hidroxi-metil)-pirrolidin4-il-tio]-2-karbapenem-3-karbonsav Az 1. példa b) részében ismertetett módon járunk el, de az a) rész szerinti köztitermékből 265 mg 15 ml tetrahidrofuránnal készült pldatát, 15 ml vizet és 180 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort használunk. így 53 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (90 MHz, D2 0) 5 ppm: 1,40—1,83 (1H, m), 1,70 (3H, d, 1= 6Hz), 2,23-2,66 (lH,m), 3,03 (2H, d, h 9,0 Hz), 3,13-4,23 (9H, m). IR-spektrum (KBr) 7maxcm 1 ; 3370, 1760,1585. UV-spektrum (H2 O) Amaxnm 0^): 297 (9050). c) (5R,6S>6-[l(R>Mdroxi-etil]-2-[(4S>2- -(acet oxi -metil)-1 -(4-ni tro-benzil -oxi-karbonil )-pirrolidin4-il-tio]-2-karbapenem-3-karbonsav-4-nitro-benz3észter Az 1. példa a) részében ismertetett módon járunk el, de 696 mg (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2-oxo'-karbapeném-3-karbonsav4-nitro-benzilészter 15 ml acetonitrillel készült oldatát 0,418 ml diizopropil-etil■amint, 0,489 ml difenil-foszforil-kloridot, 0,418 ml diizopropil-amint és 780 mg (4S)-1 -(4-mtro-benzil-oxi-karbonil)-2-(acetoxi-metil)4-merkapto-pirrolidln 15 ml acetonitrillel készült oldatát használjuk. így 1,2 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (60 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,34 (3H, d, J= 6,0 Hz), 2,03 (3H, s), 1,7-2,8 (2H, m), 3,18 (2H, d, J= 8,0 Hz), 3,35-4,40 (8H, m), 5,16 (2H, s), 5,18 és 5,40 (2H, AB-kvartett, J= 9,0 Hz). IR-spektrum (KBr) 7mavcm 1: 3420, 1770, 1735, 1710. d) (5R,6S>6-[l(R)-Hidroxi-etU]-2-f(4S)-2- -(ace to xi-me tíl)-l-(4-nitr0-benzil-oxi-karbonil )-pirrolidin 4 ál -tio ] -2-karbapenem-3 -karbonsav-4-nitro-benzüészter A példa a) része szerint előállított köztitermékből 5 g, 10 ml ecetsavanhidrid és 0,5 ml piridin elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a reakcióelegyhez vizet adunk és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, 2,5 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapva. A termék NMR-spektruma és IR-spektruma jó egyezésben van a c) része szerint előállított termékével. e) (5 R ,6S)-6-[ 1 (R)-hídroxi-e til ]-2 -[(4S)-2 - -(acetoxi-metíl)-pirrolidin4-ü-tio]-24carbapenem-3-karbonsav Az 1. példa b) részében ismertetett módon járunk el, de a példa c) rész szerint előállított köztitermék teljes mennyiségének 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, 40 ml vizet és 13 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort használunk. így 150 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (90 MHz, D20) 6 ppm: 1,09 (3H, d, J= 6,6 Hz), 1,4-2,1 (1H, m), 2,00 (3H, s), 2,2- -2,8 (1H, m), 3,00 (2H, d, J= 9,0 Hz), 3,1 -4,6 (9H, m). IR-spektrum (KBr) 7m cm'1: 3420, 1770,1745, 1590. UV-spektrum (H20) Amaxnm (2): 297 (9027). f) (5R,6S>6-[l(R)-Hidroxi-etil]-2-[(4S>2- -(acetoxi-metil)-l-acetimidoil-pirrolidi}i4-íl-tio]-2-karbapenem-3-karbonsav (20. vegyület) A 3. példa c) részében ismertetett módon járunk el, de a példa e) része szerint előállított termékből 100 mg-ot és 169 mg etil-acetimidát-hidrokloridot használunk. így 27 mg mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét. NMR-spektrum (90 MHz, D2 O) 6 ppm : 1,07 (3H, d, J= 6,6 Hz), 1,97 (3H, s), 1,85 és 2,03 (együtt 3H, mindegyik s), 1,73-1,83 (4H, m), 3,03 (2H, d, í= = 9,0 Hz), 3,13-4,43 (7H,m). IR-spektrum (KBr) y^.-.mm'1: 3380, 1770,1745, 1670,1590. UV-spektrum (H20) ^nm (2): 299 (5612). 5. példa a) (5R,6S)-[l(R)-Hidroxi-etÜ]-2- (2S,4S>2- -N-metÍl-karbamoil)-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi- 4carbonil)-acetimidoil]-pirrolidin4-il-tio -2- -karbapenem-3-karbonsav4-ni tro-benzil ész tér Az 1. példa a) részében ismertetett módon járunk el, de 522 mg (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2-oxo-karbapenam-3-karbonsav4-nitro-benzilészter 20 ml acetonitrillel készült oldatát, 0,313 ml diizopropil-etil-amint, 0,367 ml difenil-foszforil-kloridot, 0,365 ml diizopropil-amint és 798 mg (2S,4S)-l-[N-(4-nitro-benzîl-oxi-karbonil )-a ceti midoil]-2-(N-me til-karbamoil)4-merkapto-pirrolidin 40 ml acetonitrillel készült oldatát használjuk. így 195 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. , NMR-spektrum (60 MHz, (CDj^ SO) 6 ppm: 1,30 (3H, d, J= 6Hz), 1,5—2,5 (2H, m), 2,05 és 2,25 (együtt 3H, mindegyik s), 2,56 (3H, d, J= 4,0 Hz), 3,0-4,7 (10H, m), 5,13 (2H, s), 5,26 és 5,41 (2H, AB-kvartett, J= 14,0 Hz), 7,58, 7,68 és 8,17 (8H, 2AB-kvartett, J= 9,0 Hz). IR-spektrum (KBr) 7maxcm 1: 3300, 1775,1660. b) (5 R,6S)-6-[ 1 (R)-HBdroxi-etil ]-1 -[(2S,4 S)-2 - -(N-metil-karbamoil)-l -acetimidoil-pirrolidin 4-il-tio]-2-karbapenem-3-karbonsav (93. vegyület) Az 1. példa b) lépésében ismertetett módon járunk el, de az a) rész szerint előállított köztitermékből 500 mg 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, 25 ml vizet és 1 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort használunk, továbbá az oszlopkromatografálást megelőzően a vizes fázis térfogatát közel 40ml-re beállítjuk. így 186 mg mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét. NMR-spektrum (270 MHz, D2 O) 6 ppm: 1,08 (3H, d, J= 6,2 Hz), 2,0—2,2 (1H, m), 2,03 és 2,18 (együtt 3H, mindegyik s), 2,58 és 2,59 (együtt 3H, mindegyik 196071 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
