196071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

196.071

tilláljuk, majd a maradékot Lobar-oszlopon kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és benzol 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így olajos anyagként 200 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

12. példa

5 Az 1. példában ismçrtetett módon megfelelő kiindulási anyagokból a következő vegyületek állíthatók elő :

b) (5R,6S)-6-[ 1 (R)-Hidroxi-etil]-?-[(2S,4S)-2- -karbamoil-l-acetimÍdoil-pirrolidin4-il-tio]-2- -karbapenem-3-karbonsav (2. vegyület)

a) (5R,6S)-6-[l(R)-Hidroxi-etil]-2-[2-karbamoil-1-forrni midoil-pirrolidin441-tio]-2-karbapenem-3-karbonsav

Az a) rész szerint előállított köztitermékből 200 mg 2 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadjuk 40 mg kálium-fluorid 1 ml víz és 0,1 ml ecetsav elegyével készült oldatát. Az így kapott reakdóelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradt olajat 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml 0,1 mólos foszfát-pufferoldat elegyében feloldjuk. A kapott oldatot a 7. példa c) részében ismertetett módon kezelve 60 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek fizikai jellemzői jó egyezésben vannak az 1. példa b) része szerint előállított termékével.

9. példa

(5R ,6 S)-6-[ 1 -(R)-Hi droxi -etil ]-2-[(2S ,4 S>2- -karbamoil-l-metoxi-acetimidoil-pirrolidin441- -tio]-2-karbapenem-3-karbonsav

NMR-spektrum (270 MHz, D2O)6 ppm: 1,09 (3H, d, 6, 2 Hz), 2,14—2,24 (1H, m), 2,71 -2,84 (1H, m), 2,99, 3,00 (2H. mindegyik d, J= 9, 1 Hz), 3,22 (1H, kettős d, J= 2,5 Hz, 6,2 Hz), 3,27, 3,33 (3H, mindegyik s), 3,44-3,54 (1H, m), 3,78-4,07 (5H, m),4,20-4,31 (1H,m),4,48-4.62 (lH,m).

IR-spektrum (KBr) Tmaxcin 1: 3360,1758,1585.

10. példa

(5 R ,6 S)-6-{ 1 -(R)-Hidroxi-e til ]-2 -[(2 S ,4 S)-2 - -karbamoil-l-propio-imidoil-pirrolidin-4-il-tio]-24carbapenem-3-karbonsav

NMR-spektrum (270 MHz, D2OV. 8 ppm: 1,03,

1,07 (3H, mindegyik t, J= 7,3 Hz),'1,08 (3H, d, J= 6,2 Hz) 2,09-2,22 (1H, m), 2,31,2,47, 2,48 (2H, q, J= 7,3 Hz), 2,73-2,84 (1H,m), 3,00 (2H, d.J=9,l Hz), 3,22 (1H, kettős d, J= 2,5 Hz, 6,2 Hz), 3,41,

3,57 (1H, mindegyik kettős d, J=4,7 Hz, 11,3 Hz).

11. példa

IR-spektrum (KBr) 7ma„cm"': 1580, 1702, 1760,3400.

NMR-spektrum (D2 O, 27 MHz) 8 ppm: 1,08 (3H, d, J= 6,6 Hz), 2,04-2,16 (1H, m), 2,71-2,84 (1H, m), 3,10 (2H, d, J= 9, 1 Hz), 3,22 (1H, kettős d, J= 2,5, 5,8 Hz), 3,37 (1H, kettős d, J= 5,1,11,3 Hz), 3,59—4,16 (4H, m), 7,80, 7,93 (mindegyik 1H, mindegyik s).

1>0 b) (5R,6S)-6-[l(R)-Hidroxi-etil]-2-[2-karbamoil--1 -pr opioni mi doil -pir rolidin 4 41-ti o]-2 - -ka rb apene m- 3 -ka rbonsa v

IR-spektrum (KBr) : 1586, 1687, 1760,

3360.

?5 NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 8 ppm: 1,03,

1,07 (mindegyik 3H, mindegyik t, J= 7, 3Hz), 1,08 (3H, d, J= 6, 2Hz), 2,09-2,22 (1H, m), 2,31, 2,47 (mindegyik 2H, mindegyik q, J= 7, 3Hz), 2,47, 2,48 (mindegyik 1H, mindegyik q, J= 2, 5Hz), 2,73-2,84 (1H, m), 3,00 (2H, d, J= 9, 1Hz), 3,22 (1H, kettős d, TM J= 2,5, 6,2 Hz), 3,41 (1H, kettős d, J= 4,7, 11,5 Hz),

3,57 (1H, kettős d, J= 5,1, 11,5 Hz), 3,77-4,12 (4H, m), 4,49-4,71 (lH,m).

c) (5R,6S)-6-[l (R^Hidroxi-etilj^-p-karbamoílog -l-metoxi-acetimidoil)-pirrolidln441-tio]-2--karbapenem-3-karbonsav

IR-spektrum (KBr) cm'1: 1585, 1686,

11785,3360.

NMR-spektrum (D20,270 MHz) 8 ppm: 1,08 (3H, 40 d, J= 6,2 Hz), 2,14—2,24 (1H, m), 2,71-2,84 (1H, m), 3,00 (2H, d, J= 9,6 Hz), 3,22 (1H, kettős d, J= 2,5 62 Hz), 3,27, 3,33 (mindegyik 3H, mindegyik s), 3,44—3,54 (1H, m), 3,78^1,07 (5H, m), 4,204,31 (lH,m),4,48-4,62 (lH,m).

45

13. példa

(5R ,6S>6-[1 (R)-Hdroxi-etíll-2-[(2S,4S>2- -karbamoil-1 -acetimidoil-pirrolidin441-tio]-2- 50 -karbapenem-3-karbonsav-nátriumsó

(5R,6S>6-[l-(RHBdroxi-etíl]-2-f(2S,4S>2- -karbamoil-1-forrni rrád oil-pirrolidin4-il-tio ]-2-karbapenem-3-karbonsav

NMR-spektrum (270 MHz, D2 O) 6 ppm: 1,08 (3H d, J= 6,6 Hz), 2,04-2,16 (1H, m), 2,71 -2,84 (1H, ni)

3,10 (2H, d, J= 9,1 Hz), 3,22 (1H, kettős d, J=2,5 Hz, 11,3 Hz), 3,59 -4,16 (4H, m), 7,80, 7,93 (1H, mindegyik s).

IR-spektrum (KBr) 7m.vcin’1 3400, 1760, 1702, 1580. max

383 mg, az 1. példa b) lépésében ismertetett módon előállítható (5R,6SV6-[l(R)-hidroxi-etil]-2- -[(2S,4S)-2-karbamoil-l -ace ti midoil-pirrolidin 4-il-tiol-2-karbapenem-3-karbonsav 10 ml vízzel készült ol- 55 datához 1 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, az adagolás során hűtéssel az elegy hőmérsékletét 4 °C-on tartva. Keverés után a reakdóelegyet liofilizálva 390 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR-spektrum (60 MHz, D20) 8 ppm: 1,08 (3H, d, J= 6 Hz), 2,00 és 2,12 (együtt 3H, mindegyik 60 s), 1,6-2,5 (2H,m), 2,4-4,3(12H,m).

11