196070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2-amino- 1,8-naftiridin új, szubsztituált amid-származékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Három és fél óra hosszat 120 °C-on tartunk egy olyan elegyet, amely 21 g 2-amino-7-klór-l ,8-naftiridinből, 54,8 g 3-(dimetil-amino)-2-metil-propanolból és 15,4 g pasztillázott, 85 t%-os kálium-hidroxldból áll. A reakcióelegyet ezt követően 500cm3 desztiiláltvízbe öntjük és háromszor 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat háromszor 200 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 40 °C-on és 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott terméket felpldjuk 50 cm3 etanolban, majd a kapott oldathoz hozzáteszünk 82,5 ml 4 normál éteres sósavoldatot. A keletkezett csapadékot elválasztjuk szűréssel, majd kétszer 50 cm3 etanollal mossuk és levegőn szárítjuk. Az elkülönített terméket feloldjuk 200 cm3 desztillált vízben, majd az így kapott oldathoz hozzáteszünk 450 cnr 5 t%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot. Az elegyet négyszer 200 cm3 metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumokat hatszor 300 cm3 desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 40 °C-on és 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott terméket feloldjuk 500 cm3 forrásban levő izopropil-oxidban. Az oldatot 18 órán keresztül 4 °C-on hűtjük, a keletkezett szilárd, kristályos anyagot eltávolítjuk szűréssel, mossuk kétszer 10 cm3 izopropil-oxiddal, majd 40 °C-on és 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. Ilyen módon 8,5 g 2-amino-7-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propoxi]-l,8- maftiridínt kapunk, amelynek az olvadáspontja 108 4. példa Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 4,1 g 4-metoxi-benzoesavból, 4,3 g N,N’-karbonil-diimidazolból és 5 g 2-amino-7-[3- -(dietíl-amino)-propoxi]-l ,8-naftiridinből indulunk ki. A reakcióelegyet ezután 500 cm3 desztillált vízbe öntjük és kétszer 100 cm3 metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot 100 cm3 metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat 100 cm3 desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 40 °C-on és 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott anyagot feloldjuk 15 cm3 etanolban és hozzáteszünk az így kapott oldathoz 3,9 cm3 4 normálos éteres sósavoldatot. A képződött fehér csapadékot elválasztjuk szűréssel, mossuk 10" cm3 etanollal és 40 °C-on, 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. A kapott anyagot feloldjuk 100 cm3 forrásban levő etanolban. Három órán keresztül 4 °C- on hűtünk, majd a keletkezett szilárd kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, 10 cm3 etanollal mossuk és 40 °C-on 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. Ilyen módon 2,5 g N- 7-[3-(dietil-amlno)-propoxi]-l ,8-naftiridin-2-il) -4-metoxi-benzamidet kapunk, amely 200 °C-on, részleges hidráiként (4,6% víz), majd 240 °C-on olvad meg. A 2-amino-7-[3-(dietil-amino)-propoxi]-l ,8-naftiridint a következő módon lehet előállítani. Három óra hosszat 120 °C-on tartunk egy olyan elegyet, amely 26,9 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridinből, 78 g 3-(dietil-amino)-l-propanolból és 19,74 g pasztillázott, 85%-os kálium-hidroxidból áll. A reakcióelegyet ezután 500 cm3 desztillált vízbe öntjük, majd. háromszor 50 cm3 metilén-kloriddal extraháljuk, A szerves extraktumokat 500 cm3 desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 40 °C-on és 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott terméket feloldjuk 100 cm3 etanolban, maid az így keletkezett oldathoz hozzáteszünk 10 cm3 3,5 normálos éteres sósavoldatot. A keletkezett csapadékot elválasztjuk szűréssel, kétszer 50 cm3 etanollal mossuk, majd 40 °C-on és 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. A kapott terméket feloldjuk 100 cm3 forrásban levő etanolban. Három órán keresztül 4 °C-on hűtünk, majd a szilárd, kristályos anyagot szűréssel eltávolítjuk, 10 cm3 metanollal mossuk és 40 °C-on, 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. A keletkezett anyagot feloldjuk 10 cm3 desztillált vízben, majd az így kapott oldathoz hozzáteszünk 55 cnr 5 t%-os nátrium-karbonát-oldatot. Az oldatot háromszor 60 cm3 metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat ötször 100 cm3 vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 40 °C-on és 4 kPaos csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 5 g 2-amino-7-[3-(dietil-amino)-propoxi]-l,8-naftiridint kapunk barna, olajszerű anyag formájában, amelyet úgy, ahogy van használunk fel a szintézis következő műveletében. 5. példa Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 9,9 g 4-metoxi-benzoesavból, 10,5 g N,N’-karbonil-diimidazolból és 14,2 g2-amino-7-[2-(4-metil-l-piperazinil)-etoxi]-l ,8-naftiridinből indulunk ki. A reakcióelegyet 600 cm3 vízbe öntjük és háromszor 600 cm3 metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk 150 cm3 etanolban, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 30,3 cm3 3,1 normálos éteres sósavoldatot. A keletkezett csapadékot szűrjük, mossuk 15 cm3 etanollal, majd 45 °C hőmérsékleten és 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 150 cm3 desztillált vízben. A kapott oldatot pH= 10 értékre lúgosítjuk 4 normálos szódaoldattal, majd a képződött csapadékot 150 cm3 metilén-kloriddal extraháljuk. Dekantálás után a vizes fázist ismét extraháljuk kétszer 150 cm3 metilén-kloriddal. A szerves extraktumokat kétszer 100 cm3 vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 70 °C-on és 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott olajszerű maradékot feloldjuk 50 cm3 etanolban. Az így keletkezett oldathoz hozzáteszünk 50 cm3 etanolban feloldott fumársavat. Két óra hoszszat hűtünk 4 °C-on, majd a kivált szilárd, kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, 15 cm3 etanollal mossuk és 40 °C-oij, 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. Ilyen módon 10,2 g N- 7-[2-(4-metil-l-piperazinil)-etoxi]-l,8-naftiridin-2-il -4-metoxi-benzamid-fumarátot kapunk, amely 175 °C-on olvad. A 2-amino-7-[2-(4-metí!-l-piperazinil)-etoxil-l ,8- -naftiridint a következő módon lehet előállítani : Hat és fél órán keresztül 105 °C hőmérsékleten 196.070 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
