196070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2-amino- 1,8-naftiridin új, szubsztituált amid-származékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Azokat az aminokat, amelyeknek a (in) általános képletében Hét olyan alkil-szulfinil-csoportot jelent, amely a korábban megadott szubsztituensekkel helyettesítve van, olyan, megfelelő amin oknak az oxidálásával lehet előállítani, amelyeknek a (III) általános képletében a Hét általános kémiai szimbólum szubsztituált alkil-tio-csoportot jelent. A reakció hasonló módon megy végbe - vagyis hasonló körülmények között — mint amilyeneket azoknak az amidoknak az előállításakor ismertettünk, amelyeknek (I) általános képlçtében Hét szubsztituált alkil-szulfinil-csoportot jelent, kiindulási anyagként olyan ami dókat alkalmazva, amelyeknek (I) általános képletében Hét szubsztituált aHdl-tío-csoportot jelent. Adott esetben célszerű az aminocsoportot a reagáltatás előtt megvédeni. Ilyen"esetben bármilyen megfelelő védőcsoportot belevihetünk a molekulába, amelynek az eltávolításakor nem változik meg a molekula egyéb részeinek a szerkezete, és amely az oxidálással szemben inert módon viselkedik. Védőcsoportként megfelelő például a klór-acetamido-csoport vagy a ftálimidocsoport. A (IV) általános képletü vegyületeket H. Bredereck és munkatársainak módszerei szerint (Chem. Bér., 101,41. /1968/. és Angew. Chem. Interhat. Ed., 2.738 11963/) lehet előállítani. Az (V) általános képletű vegyületeket hasonlóan lehet előállítani, mint a találmányunk szerinti eljárással készített vegyületeket, valamilyen (II) általános képletű savból vagy ennek a savnak valamilyen reakcióképes származékából, 2-amino-7-metil-l ,8-naftiridinnel. 2-Amino-7-metil-l,8-naftiridint az E. V. Brown által ismertetett módszerrel (J. Org. Chem., 30.1607 /1965/) lehet előállítani. Az űj, a találmányunk szerinti eljárással készített amidokat adott esetben át lehet alakítani savaddíciós sókká, savakkal. Gyógyászati szempontból elfogadható sókként megemlítjük az ásványi savak addíciós sóit — például a hidrokloridokat, a hidrobromidokat, a szulfátokat, a nitrátokat és a foszfátokat) vagy a szerves savak addíciós sóit (például a szukcinátokat, a fumarátokat, a maleátokat és a p-toluol-szulfonátokat). Az új, a találmányunk szerinti eljárással előállított amidokat adott esetben lehet tisztítani olyan fizikai módszerekkel, mint a kristályosítás és a kromatográfiás eljárás. A találmányunk szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeknek farmakológiai szempontból különösen érdekes tulajdonságaik vannak: például szorongásoldó, hipnotikus, görcsoldó, epilepszia-ellenes és izomlazító hatással rendelkeznek, méghozzá jó aktivitással, amint ezt a következőkben ismertetett példák igazolják. Nevezetesen in vitro jó affinitást mutatnak 10 nM és mintegy 1000 nM közötti koncentrációban a benzodiazepin receptor-helyekhez, amint ezt a J. C. Blanchard és L. Julou által ismertetett módszerrel (J. of Neurochemistry, 40. 601 /1983/) meg lehetett állapítani Squires és Braestrup munkája alapján (Nature, 266,732/1977/). Everett és Richards módszeréhez (J. Pharmacol., 81. 402 /1944/) megállapítottuk, hogy állatok (egér) esetében a pentetrazol által keltett görcsök ellen a találmányunk szerint előállított vegyületek 10 és 200 mg/kg dózisban szájon keresztül alkalmazva hatásosak, Egyébként a találmányunk szerint előállított vegyületeknek csekély mértékű a toxicítása: DL5 0-érté kük orálisan alkalmazva egerek esetében 300 mg/kg és 900 mg/kg-nál nagyobb értékek között van. Különös érdeklődésre tarthatnak számot azok a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek, amelyeknek (I)általános képletében: a) - R fenilcsoportot, illetve 1 vagy két fluoratommal, egy alkil-oxi-csoporttal, egy aminocsoporttal vagy egy alkil-oxi-karbonil-amino-csoporttal a 4-es helyzetben helyettesített fenilcsoportot jelent, és- Hét olyan 1,8-naftiridln-2-U-csoportot jelent, amely a 7-es helyzetben helyettesítve van egy alkil-oxl-csoporttal, egy alkil-tio-csoporttal, egy dialkil-amino-vinil-csoporttal ' vagy egy alkfi-szulfinil-csoporttal, amely maga is helyettesítve van egy N-alkil-N-(alkil-oxi-karbonil)-amino-csoporttal vagy egy olyan dialldl-amino-csoporttal, amelynek az alkíl-részei azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, valamilyen hattagú, heterociklusos gyűrűt képezhetnek, amely gyűrű esetleg tartalmazhat egy további heteroatomként oxigént vagy nitrogént, és adott esetben helyettesítve lehet egy alkllcsoporttal, illetve b) - R 4-(alkil-amino)-fenil-csoportot vagy 4-(alkil-oxi)-karbonil-amino-csoportot képvisel, és- Hét olyan 1,8-naftiridin-241-csoportot jelent, amely a 7-es helyzetbe helyettesítve van egy alldl-oxi-csoport tál. (A fentiekben említett alldl cső portok és alkil-részek egyenes láncúak vagy elágazó láncúak lehetnek és 1-4 szénatomot tartalmaznak.) A különösen aktív vegyületek- közé tartoznak azok, amelyeknek (I) általános képletében:- R egy vagy két fluoratommal vagy a 4-es helyzetben egy alkil-oxl-csoporttal helyettesített fenílcsoportot jelent, és- Hét olyan 1,8-naftiridin-2-il-csoportot jelent, amely a 7-es helyzetben helyettesítve van egy 2-3 szénatomos alkil-oxi-csoporttal vagy egy 2-3 szénatomos alkil-tio-csoporttal, amely csoportok maguk Is helyettesítve vannak egy olyan dialkil-amino-csoporttal, amelynek az alkil-részei 1—2 szénatomosak. Ilyen vegyületek például a következők: - N-[7 -/3-(dimetil-amino)-propoxl/-l ,8-naftiridin-2-ll]4-metoxl-benzamid,- N-[7-/3-(dimetil-amlno)-propoxi/-l,8-naftiridin-2-il]-4-metoxi-benzamid,- N-[7-/2-(dimetil-amino)-etil-tio/-l,8-naftiridln-2' -il ]-4 -metoxi -ben zárni d,- N-[7-f3-(dimetil-amino)-propil-tio/-l ,8-naftiridin-2 -il ]-4 -metoxi-benzamid,- N-[7?3-(dimetil-amino)-propoxi/-l ,8-naftiridin-2 -il ]-2,6-difluor-benzamid. A következő példák a találmányunk szerinti eljárást ismertetik. 1. példa 2000 cm3 vízmentes tetrahldrofuránban feloldott h0/2 g mennyiségű 4-metoxi-benzoesavhoz hozzáadunk 10,9 g N.N’-karbonil-diimidazolt. Azonnal gáz-196.070 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
