196070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2-amino- 1,8-naftiridin új, szubsztituált amid-származékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 196.070 18. példa 12 cm3 vízmentes dietil-formamidban szuszpendálunk 12 g N-<7-metil-l ,8-naftiridin-2-il)-4-metoxi-benzamldot, majd ehhez a szuszpenzióhoz hozzáadunk 28 g tercier-butoxi-bisz(dimetil-arrűno)-metánt. Az így kapott elegyet három órán keresztül kevertetjük 130 C-on. Az így kapott oldatot beleöntjük 100 cm3 vízbe, majd 200 cm3 metilén-kloriddal extrahálunk. A szerves extraktumokat kétszer 100 cm3 vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 50 °C-on és 0,5 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott amorf maradékot feloldjuk 100 cm3 forrásban levő szén-tetrakloridban. 150 cm3 izopropil-oxid lassú hozzáadásával szilárd, kristályos anyagot választunk le, amelyet szűréssel elválasztunk, 30 cm3 izopropil-oxiddal mosunk és levegőn szárítunk. 92 g mennyiségű bázist kapunk, amelynek az olvadáspontja mintegy 110 C. Ezt az anyagot 150 cm3 etanolban oldjuk, majd az oldathoz hozzáadunk 20 cm3 4,7 normálos dietil-éteres sósavoldatot. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk háromszor 30 cm3 dietil-éterrel mossuk, majd 25 C-on, 4 kPaos csökkentett nyomáson szárítjuk. A kapott nyers hidrokloridsót 160 cm3 etanolból végzett átkristályosítással tisztítjuk. Ilyen módon 6 g N- 7-[2-(dimetil-amino)-vinií]-l ,8-naftiridin-2-il -4-metoxi-benzamidot kapunk hidrokloridsó formájában, amelynek az olvadáspontja 240 °C. Az N-(7 -metil-1,8-naftiridin-2-il)-4-metoxi-benzamidot úgy állítjuk elő, ahogy azt már előzetesen ismertettük a 2.567.887. számú frakcia szabadalmi bejelentésben. A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületekből előállított gyógyszerkészítmények vagy tisztán (I) általános képletű vegyületekből állnak vagy valamilyen kompatibilis és gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagokkal, hígítószerek'; kel és/vagy bevonóanyagokkal társítva fordulnak elő ezekben a készítményekben ezek a hatóanyagok. Az így előállított gyógyszerkészítményeket lehet adagolni szájon keresztül, a bélrendszeren keresztül, nem a bélrendszeren keresztül és a bőrön át. Szájon keresztüli adagolásra alkalmas, szilárd készítményekként lehet alkalmazni tablettákat, pirulákat, porokat (általában zselatinkapszulákban) vagy granulátumokat. Ezekben a készítményekben a találmányunk szerint előállított aktív anyagokat több inert hígítószerrel, így például szacharózzal, laktózzai vagy amidonnai együtt találjuk meg. A hígítószereken kívül lehetnek egyéb segédanyagok is ezekben a készítményekben például csusztatóánya-gok, például magnézium-sztearát. Szájon keresztüli beadásra alkalmas folyékony készítményként lehet alkalmazni gyógyászati szempontból elfogadható emulziókat, oldatokat, szuszpenziókat, szirupokat, erősítőfolyadékokat, amelyek inert hígítószereket — például vizet vagy paraffinolajat - tartalmaznak. Ezekben a készítményekben is lehet a hígítószereken kívül más segédanyag is, például valamilyen nedvesítőszer, édesítőszer vagy aromatizáló anyag. Azokat a készítményeket, amelyeket nem a bélrendszeren keresztül adnak be, lehetnek vizes vagy nem vizes steril oldatok, szuszpenziók vagy emulziók . Oldósze'rként vagy vivőanyagként lehet használ-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ni propilén Rikolt, polietiléngjikolt, növényi olajokat, elsősorban olívaolajat, illetve injektálható szerves észtereket, például etil-oleátot. Ezek a készítmények tartalmazhatnak egyéb segédanyagokat is, elsősorban nedvesítőszereket, emulgeálószereket és diszpergálószereket. A sterilizálást meglehet oldani többféle módon, például bakteriológiai szűrőnek a felhasználásával, a készítményekbe sterilizáló hatású szereknek a «letevésével, besugárzással vagy felmelegítéssel. Hő ehet állítani szilárd steril készítményeket is, amelyecet az alkalmazás pillanatában lehet feloldani valanilyen steril oldószerben vagy valamilyen egyéb, :njektálható steril közegben. A bélrendszeren keresztüli beadásra szánt készítmények lehetnek kúpok, amelyek az aktív anyagon keresztül tartalmazhatnak kötőanyagokat, például kakaóvajat vagy kúpokban használatos viaszt. A bőrön keresztüli adagolásra szolgáló készítmények a krémek, a kenőcsök, a lemosószerek és a bedörzsölésre alkalmas folyós kenőcsök, amelyekben az aktív anyag valamilyen cseppfolyós vagy pasztaszerű kötőanyaggal van társítva, célszerűen olyan hordozóanyaggal, amely kedvez a bőrön keresztüli migrációnak. A találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyagból előállított készítmények különösen hasznosan alkalmazhatók az embergyógyászatban, minthogy Izorongásoldó, hipnotikus, görcsoldó, epilepszia-ellenes és izomlazító hatásúak. Az embergyógyászatban az alkalmazott dózisok függnek a kísérletileg megállapított hatástól, valamint fe kezelés időtartamától. Általában 10 mg és 500 mg közötti mennyiségeket alkalmazunk naponta szájon keresztül egy felnőtt esetében. Általában az orvos határozza meg az adagolást, aki becsléssel állapítja meg a megfelelő dózist, a kezelendő személy korának, súlyának és egyéb idetartozó szempontoknak a figyelembevételével. A következő példákkal bemutatunk olyan készítményeket, amelyeket a találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyagokból lehet előállítani. Ezek a példák nem korlátozó jellegűek. „A” példa Szokásos módon elkészítünk olyan tablettákat, amelyek 10 mg aktív anyag adagolására szolgálnak. Ezeknek a tablettáknak az összetétele a következő: — N- 7-[3-dimetil-amino)-propoxi]-1,8-naftiridin-2-il -4-metoxi-benzamid 0,010 g- amidon 0,200 g- precipitált szilícium-dioxid 0,036 g — magnézium-sztearát 0,004 g „B” példa A szokásos módon elkészítünk olyan tablettákat, amelyek 10 mg aktív anyag adagolására szolgálnak. Ezeknek a tablettáknak az összetétele a következő: - N- 7-[2-(dimetil-amino)-etil-tio]-l,8-naftiridin-2-il -4-metoxi-benzamid 0,013 g-amidon . 0,200 g — precipitált szilícium-dioxid 0,036 g -magnézium-sztearát 0,004 g SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű új, helyettesített 11
